過去幾十年，小分子藥物開發(fā)很大程度上建立在一個(gè)核心問題之上：一個(gè)靶點(diǎn)上有沒有可供藥物結(jié)合的“口袋”？

如果有，藥物分子就有機(jī)會(huì)像鑰匙一樣嵌入其中，阻斷酶活性、改變蛋白構(gòu)象，或干擾疾病相關(guān)信號(hào)通路。但對(duì)于許多重要疾病靶點(diǎn)而言，答案往往并不樂觀。尤其是轉(zhuǎn)錄因子，它們?cè)诎┌Y等疾病中扮演關(guān)鍵角色，卻常常缺少傳統(tǒng)小分子可以利用的口袋。它們的結(jié)構(gòu)高度動(dòng)態(tài)，含有大量?jī)?nèi)在無序區(qū)域，并通過復(fù)雜的蛋白-蛋白或蛋白-核酸相互作用發(fā)揮功能。因此，轉(zhuǎn)錄因子長(zhǎng)期被視為“不可成藥”靶點(diǎn)中最具代表性的一類。

然而，近期發(fā)表于ACS Central Science的研究為靶向這類難以成藥靶點(diǎn)提供了一個(gè)新思路。研究人員基于誘導(dǎo)接近（induced proximity）原理，設(shè)計(jì)出一種通過主動(dòng)化學(xué)表觀遺傳重編程實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄抑制（Transcriptional Repression via Active Chemical Epigenetic Reprogramming，TRACER）的創(chuàng)新藥物模式。它既不是傳統(tǒng)意義上的靶點(diǎn)抑制劑，也不是靶向蛋白降解劑，而是通過小分子把轉(zhuǎn)錄共抑制復(fù)合物帶到特定轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，從而“沉默”疾病相關(guān)轉(zhuǎn)錄程序。

這意味著，對(duì)于那些過去難以直接抑制、也難以有效降解的轉(zhuǎn)錄因子，藥物開發(fā)或許可以走出第三條路：不一定消滅靶點(diǎn)本身，而是關(guān)閉它驅(qū)動(dòng)的疾病相關(guān)基因表達(dá)程序。

讓轉(zhuǎn)錄因子“沉默”的新分子

轉(zhuǎn)錄因子之所以重要，是因?yàn)樗鼈兂３Ｎ挥诩膊⌒盘?hào)網(wǎng)絡(luò)的核心位置。MYC、STAT3、YAP/TAZ、CTNNB1、雄激素受體（AR）和雌激素受體（ER）等轉(zhuǎn)錄因子，可以調(diào)控細(xì)胞增殖、生存、轉(zhuǎn)移、免疫逃逸和耐藥等關(guān)鍵過程。在癌癥中，這些轉(zhuǎn)錄因子往往不是普通的“參與者”，而是驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

但它們也正是藥物開發(fā)中最棘手的靶點(diǎn)之一。傳統(tǒng)小分子藥物通常需要結(jié)合明確的口袋，而許多轉(zhuǎn)錄因子的功能依賴大面積、動(dòng)態(tài)的相互作用界面。即使某些轉(zhuǎn)錄因子可以被配體結(jié)合，它們也可能通過突變、截短變體或快速周轉(zhuǎn)對(duì)現(xiàn)有藥物模式產(chǎn)生耐藥性。

這項(xiàng)研究中，研究人員設(shè)計(jì)的TRACER分子既不是簡(jiǎn)單阻斷轉(zhuǎn)錄因子的某個(gè)結(jié)構(gòu)域，也不是把轉(zhuǎn)錄因子送去降解，而是通過表觀遺傳重編程，實(shí)現(xiàn)靶向轉(zhuǎn)錄抑制。

TRACER是一類異雙功能小分子。一端結(jié)合目標(biāo)轉(zhuǎn)錄因子，另一端招募MBD2/NuRD轉(zhuǎn)錄共抑制復(fù)合物。當(dāng)這兩端被一個(gè)合適的連接子連接起來后，小分子就像一條“分子橋梁”，把轉(zhuǎn)錄共抑制復(fù)合物帶到目標(biāo)轉(zhuǎn)錄因子正在工作的基因位點(diǎn)。隨后，NuRD復(fù)合物通過染色質(zhì)重塑和組蛋白去乙?；葯C(jī)制，降低相關(guān)區(qū)域的轉(zhuǎn)錄活性，從而讓特定基因表達(dá)程序被關(guān)閉。

換句話說，TRACER不只是作用于一個(gè)蛋白，而是作用于一個(gè)轉(zhuǎn)錄程序。它所改變的不是靶點(diǎn)是否存在，而是靶點(diǎn)能否繼續(xù)驅(qū)動(dòng)疾病相關(guān)基因表達(dá)。

▲TRACER分子的作用機(jī)制圖解（圖片來源：參考資料[1]）

在ER陽性乳腺癌細(xì)胞模型中，研究人員設(shè)計(jì)了靶向ER的TRACER分子。實(shí)驗(yàn)顯示，該分子能夠抑制ER介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性，并下調(diào)ESR1和GREB1等ER靶基因。在前列腺癌模型中，這一策略展現(xiàn)出更值得關(guān)注的潛力。AR是前列腺癌中的核心驅(qū)動(dòng)因子之一，而AR-V7等截短變體缺少配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，可能幫助腫瘤逃逸傳統(tǒng)AR拮抗劑和部分AR降解策略。AR-V7變體持續(xù)處于激活狀態(tài)，仍然會(huì)參與和AR相同或相近的轉(zhuǎn)錄調(diào)控程序。

研究人員設(shè)計(jì)的AR靶向TRACER正是利用了這一點(diǎn)。它并不是直接降解AR-V7，而是通過靶向AR相關(guān)轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)，抑制AR和AR-V7共同驅(qū)動(dòng)的下游轉(zhuǎn)錄程序。在22Rv1雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞中，相關(guān)分子對(duì)AR依賴性轉(zhuǎn)錄的抑制超過90%，并下調(diào)多種AR靶基因。

從蛋白降解靶向嵌合體到TRACER，誘導(dǎo)接近正在形成藥物模式家族

TRACER并不是孤立出現(xiàn)的技術(shù)。它屬于一個(gè)更大的趨勢(shì)：誘導(dǎo)接近正在從靶向蛋白降解等具體應(yīng)用，發(fā)展為一類不斷擴(kuò)展的新藥物設(shè)計(jì)原則。

在傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)中，小分子的主要任務(wù)是結(jié)合靶點(diǎn)，并通過占位、變構(gòu)調(diào)節(jié)或共價(jià)修飾等方式改變靶點(diǎn)活性。而在誘導(dǎo)接近類藥物中，小分子的角色發(fā)生了變化：它不只是“結(jié)合者”，更是“組織者”。它通過誘導(dǎo)兩個(gè)原本不一定相遇的生物分子或復(fù)合物發(fā)生接近，觸發(fā)新的細(xì)胞事件。

蛋白降解靶向嵌合體將目標(biāo)蛋白和E3泛素連接酶拉近，誘導(dǎo)目標(biāo)蛋白降解。分子膠通過穩(wěn)定新的蛋白相互作用，誘導(dǎo)降解或改變蛋白功能。溶酶體靶向嵌合體將細(xì)胞外或膜蛋白與溶酶體運(yùn)輸受體連接起來，引導(dǎo)靶蛋白進(jìn)入溶酶體降解。自噬靶向嵌合體等策略嘗試通過自噬途徑清除特定蛋白、蛋白聚集體或細(xì)胞器。核糖核酸酶靶向嵌合體則將靶向?qū)ο笸卣沟絉NA，通過招募核糖核酸酶實(shí)現(xiàn)靶向RNA降解。

TRACER的出現(xiàn)，進(jìn)一步把誘導(dǎo)接近的應(yīng)用從“改變蛋白命運(yùn)”拓展到“改寫基因表達(dá)程序”。它提示我們，誘導(dǎo)接近類藥物的終點(diǎn)并不局限于降解。只要細(xì)胞內(nèi)存在可以被重新定位、重新連接或重新利用的功能機(jī)器，小分子就有機(jī)會(huì)通過誘導(dǎo)接近創(chuàng)造新的治療模式。

從科學(xué)概念到產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化，需要一體化能力

誘導(dǎo)接近類藥物的科學(xué)邏輯看似簡(jiǎn)潔，但產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化并不簡(jiǎn)單。

有效的誘導(dǎo)接近分子往往需要同時(shí)解決多個(gè)問題：如何發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化與靶點(diǎn)結(jié)合的配體？如何選擇合適的效應(yīng)蛋白招募端？連接子的長(zhǎng)度、柔性和空間構(gòu)型對(duì)整個(gè)分子有什么影響？如何通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、蛋白組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、染色質(zhì)可及性分析等手段確認(rèn)作用機(jī)制？如何在效力、選擇性、細(xì)胞通透性、PK/PD、安全性和可制造性之間取得平衡？

這些問題的答案，需要藥物發(fā)現(xiàn)、合成化學(xué)、結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系分析、生物測(cè)試、機(jī)制驗(yàn)證、DMPK、毒理、CMC和后續(xù)開發(fā)之間的高度協(xié)同。

在靶向蛋白降解療法十余年的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化歷程中，藥明康德幾乎全程參與，為合作伙伴提供一體化賦能。在蛋白降解靶向嵌合體剛剛起步時(shí)，藥明康德就前瞻性地布局相關(guān)能力和技術(shù)，搭建了集發(fā)現(xiàn)、合成、分析純化和測(cè)試等能力于一體的一體化賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴高效推進(jìn)藥物從早期發(fā)現(xiàn)到臨床試驗(yàn)階段。

伴隨著新型靶向蛋白降解技術(shù)和誘導(dǎo)接近策略的持續(xù)涌現(xiàn)，藥明康德緊跟科學(xué)前沿，迅速構(gòu)建相關(guān)技術(shù)平臺(tái)。如今，相關(guān)能力已涵蓋蛋白降解靶向嵌合體、調(diào)節(jié)誘導(dǎo)接近靶向嵌合體、分子膠、自噬靶向嵌合體、溶酶體靶向嵌合體、去泛素化酶靶向嵌合體、核糖核酸酶靶向嵌合體、磷酸化誘導(dǎo)嵌合小分子以及抗體偶聯(lián)降解劑等主要分子類型。

從蛋白降解靶向嵌合體到TRACER所代表的靶向轉(zhuǎn)錄沉默，誘導(dǎo)接近類藥物正在不斷拓展其應(yīng)用范圍的邊界。每一次邊界拓展，不僅需要新的科學(xué)假設(shè)，也需要將假設(shè)快速轉(zhuǎn)化為可合成、可測(cè)試、可優(yōu)化、可開發(fā)分子的系統(tǒng)能力。作為創(chuàng)新的賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產(chǎn)業(yè)的貢獻(xiàn)者，藥明康德將持續(xù)通過獨(dú)特的CRDMO業(yè)務(wù)模式，助力更多合作伙伴，為全球病患帶來突破性創(chuàng)新療法。

參考資料：

[1] Stieger et al., (2026). Targeted Transcriptional Repression by Induced Proximity. ACS Cent. Sci., https://doi.org/10.1021/acscentsci.5c02277

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