上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
在腫瘤發(fā)生和進展過程中，自然殺傷（NK）細胞和 CD8+ T 細胞作為免疫系統(tǒng)中的兩個關鍵效應性成分，介導惡性細胞的清除。盡管基于 T 細胞的免疫療法已取得顯著的臨床成果，尤其是通過 PD-1 阻斷來重新激活細胞毒性 T 淋巴細胞（CTL）——適應性免疫的主要效應細胞，但先天免疫的作用正日益受到關注，特別是 NK 細胞。例如，免疫檢查點受體 NKG2A 已被確認為 NK 細胞上的功能性抑制分子，其阻斷已成為一種可行的免疫治療策略。目前的免疫療法通常通過受體-配體相互作用靶向 T 細胞或 NK 細胞亞群；然而，CTL 與 NK 細胞也可在腫瘤微環(huán)境（TME）中協(xié)同作用，共同調控抗腫瘤免疫反應。這些發(fā)現凸顯了同時激活先天免疫和適應性免疫系統(tǒng)的治療潛力。
2026 年 6 月 16 日，中國科學技術大學鄭曉虎教授、田志剛院士、馬洪第副教授及復旦大學上海醫(yī)學院孫昊昱教授等，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：TIGIT-targeted IL-12 fusion protein engages NK and CD8+ T cells for potent tumor immunotherapy 的研究論文。
該研究開發(fā)了TIGIT 靶向的 IL-12 融合蛋白——T-12，旨在克服傳統(tǒng)的 IL-12 全身毒性并增強腫瘤局部免疫應答，同時激活了NK 細胞和 CD8+ T 細胞，實現了強效的腫瘤免疫治療。
野生型白細胞介素-12（IL-12）在臨床應用中的局限性在于其系統(tǒng)性激活，會導致嚴重的毒性反應。
在這項最新研究中，研究團隊開發(fā)了一種名為αTIGIT-IL12（T-12）的融合蛋白，該蛋白將 13G6（αTIGIT）抗體的 scFv 片段與 IL-12 串聯(lián)融合。T-12 能夠選擇性定位于腫瘤部位，并在體內同時靶向腫瘤內的 NK 細胞和 CD8+ T 細胞。T-12 在多個小鼠腫瘤模型中展現出卓越的減輕腫瘤負荷效果，該效果依賴于 NK 細胞和 CD8+ T 細胞。與野生型 IL-12 相比，T-12 優(yōu)先激活腫瘤浸潤的 NK 細胞和 CD8+ T 細胞，而非外周相應的細胞。在荷瘤模型治療中，與野生型 IL-12 相比，T-12 經全身給藥后表現出更高的安全性，其最大耐受劑量提高了約 100 倍。T-12 在檢查點抑制劑不敏感的腫瘤模型和轉移性腫瘤模型中均表現出強大的治療效果。這些發(fā)現凸顯了 T-12 融合蛋白作為免疫治療策略的潛力。
該研究的核心發(fā)現：
IL-12/抗 TIGIT 融合蛋白（T-12）對腫瘤中的 NK 細胞和 CD8+ T 細胞表現出強效親和力；
T-12 可誘導腫瘤中 NK 細胞的增殖以及具有記憶樣特性的 CD8+ T 細胞；
與野生型 IL-12 相比，T-12 顯著減輕了全身毒性；
T-12 能有效抑制 αPD-1 耐藥性腫瘤并根除轉移灶。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00293-4
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