核糖體是細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)合成蛋白質(zhì)的分子機(jī)器，其組裝是一個(gè)高度復(fù)雜、并受到精密調(diào)控的過程。在真核細(xì)胞中，核糖體組裝從核仁開始，經(jīng)過核質(zhì)階段，并最終在細(xì)胞質(zhì)中成熟。真核核糖體由40S小亞基和60S大亞基組成，其中40S小亞基負(fù)責(zé)讀取mRNA上的遺傳信息，并幫助核糖體準(zhǔn)確選擇對(duì)應(yīng)的tRNA。因此，40S小亞基的成熟直接關(guān)系到蛋白質(zhì)合成的準(zhǔn)確性。

在40S小亞基中，解碼中心（decoding center）是保證翻譯準(zhǔn)確性的關(guān)鍵區(qū)域。這個(gè)區(qū)域并不是在最后一步突然形成的，而是在核糖體生物發(fā)生過程中逐步折疊和成熟。過去的研究已經(jīng)較好地解釋了40S小亞基在細(xì)胞質(zhì)中的晚期成熟和質(zhì)量控制過程（詳見BioArt報(bào)道：）【1-4】，但在進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)之前，解碼中心如何在細(xì)胞核內(nèi)完成早期成熟，以及細(xì)胞如何識(shí)別這些早期成熟過程中的異常顆粒，仍然不清楚。

近日，復(fù)旦大學(xué)程凈東團(tuán)隊(duì)聯(lián)合德國(guó)海德堡大學(xué)Ed Hurt團(tuán)隊(duì)，在Cell Reports發(fā)表題為Nucleoplasmiccheckpoint of the 40S ribosomal decoding center maturation的研究論文。該研究揭示了40S核糖體解碼中心在細(xì)胞核內(nèi)成熟過程中的一個(gè)關(guān)鍵質(zhì)控機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)核糖體組裝因子Rrp12在這一過程中發(fā)揮核心調(diào)控作用。

早期研究表明，Rrp12主要參與pre-40S顆粒的出核轉(zhuǎn)運(yùn)。近年來的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)研究進(jìn)一步提示，Rrp12不僅參與核輸出，還位于正在成熟的pre-40S的解碼中心附近，可能直接參與早期成熟事件【1】。但Rrp12如何調(diào)控解碼中心形成，此前仍不清楚。為了解決這一問題，研究團(tuán)隊(duì)利用嗜熱毛殼菌作為模型體系，對(duì)野生型Rrp12和Rrp12 C端截短突變體進(jìn)行了系統(tǒng)冷凍電鏡分析，共獲得15個(gè)40S組裝中間體結(jié)構(gòu)，覆蓋從90S前體顆粒到晚期pre-40S顆粒的連續(xù)成熟過程。研究發(fā)現(xiàn)，Rrp12 C端截短并不會(huì)完全阻斷90S向pre-40S的轉(zhuǎn)變，但會(huì)導(dǎo)致多個(gè)異常pre-40S顆粒積累。換句話說，這些顆粒能夠進(jìn)入下一步成熟過程，卻無法正確完成后續(xù)組裝。進(jìn)一步分析顯示，在這些異常顆粒中，一些本應(yīng)及時(shí)離開的早期組裝因子（Utp14-Dhr1復(fù)合物）仍然停留在顆粒上，同時(shí)通常在細(xì)胞質(zhì)晚期發(fā)揮作用的質(zhì)量控制因子——蛋白激酶Rio1卻提前結(jié)合。這表明Rrp12 C端缺失打亂了pre-40S成熟過程中的因子交換順序，導(dǎo)致成熟過程受阻，并被質(zhì)量控制因子識(shí)別。

更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這種因子交換的紊亂會(huì)影響解碼中心的結(jié)構(gòu)形成。正常情況下，解碼中心中的關(guān)鍵RNA結(jié)構(gòu)需要按照特定順序逐步成熟；而在Rrp12 C端截短突變體中，這一時(shí)間順序被破壞，部分RNA結(jié)構(gòu)過早成熟，反而阻礙了解碼中心核心結(jié)構(gòu)的正確形成。這個(gè)結(jié)果說明，核糖體成熟并不是越快越好，而是必須按照嚴(yán)格的先后順序完成。那么，細(xì)胞如何處理這些異常的pre-40S顆粒？研究發(fā)現(xiàn)，Rio1會(huì)提前識(shí)別并結(jié)合這些解碼中心形成異常的顆粒。結(jié)合結(jié)構(gòu)分析和人細(xì)胞免疫熒光實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)提出，Rio1不僅參與細(xì)胞質(zhì)階段的晚期質(zhì)量控制，也可以在核質(zhì)階段識(shí)別錯(cuò)誤的pre-40S中間體，從而阻止這些異常顆粒繼續(xù)進(jìn)入后續(xù)成熟通路。

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)新的模型：在正常情況下，Rrp12通過協(xié)調(diào)組裝因子的有序釋放和RNA結(jié)構(gòu)的逐步成熟，保證40S解碼中心按照正確順序形成；當(dāng)Rrp12 C端缺失時(shí)，組裝過程的時(shí)間順序被打亂，解碼中心無法正確形成，并提前觸發(fā)Rio1相關(guān)的質(zhì)量控制機(jī)制。

復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院、附屬閔行醫(yī)院程凈東準(zhǔn)聘副教授為本文通訊作者，德國(guó)海德堡大學(xué)Ed Hurt教授為共同通訊作者，Benjamin Lau、李毅和朱婧怡為共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117545

程凈東課題組長(zhǎng)期招聘博士后、科研助理和研究生，歡迎對(duì)核糖體翻譯調(diào)控感興趣的同學(xué)聯(lián)系加入。

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1.Cheng, J., Lau, B., Thoms, M., Ameismeier, M., Berninghausen, O., Hurt, E., and Beckmann, R. (2022). The nucleoplasmic phase of pre-40S formation prior to nuclear export.Nucleic acids research50, 11924-11937. 10.1093/nar/gkac961.

2.Cheng, J., La Venuta, G., Lau, B., Berninghausen, O., Beckmann, R., and Hurt, E. (2022). In vitro structural maturation of an early stage pre-40S particle coupled with U3 snoRNA release and central pseudoknot formation.Nucleic acids research50, 11916-11923. 10.1093/nar/gkac910.

3.Ameismeier, M., Zemp, I., van den Heuvel, J., Thoms, M., Berninghausen, O., Kutay, U., and Beckmann, R. (2020). Structural basis for the final steps of human 40S ribosome maturation.Nature587, 683-687. 10.1038/s41586-020-2929-x.

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