撰文 | 水王星

肺癌早篩與預(yù)防是降低疾病負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵，但現(xiàn)有篩查標(biāo)準(zhǔn)局限，且卡那單抗 作為 抗白細(xì)胞介素 -1 β（ anti-Interleukin-1 β , anti-IL-1 β） 藥物，其 預(yù)防肺癌的臨床試驗雖 具備 有效 性 ，卻因需治療人數(shù)（ Number Needed to Treat, NNT ） （ 定義：需要干預(yù)多少人，才能成功預(yù)防 1 例疾病發(fā)生） 過高 ， 難以在普通人群推廣。

近日， 英國弗朗西斯?克里克研究所 Charles Swanton 團隊 在 Cell 期刊 發(fā)表 題為 Plasma signals of lung tumor promotion stratify benefit for molecular cancer prevention 的 研究， 該研究通過機器學(xué)習(xí)篩選出14種血漿蛋白特征，可在確診前5年以上預(yù)測肺癌風(fēng)險，還能精準(zhǔn)篩選抗IL-1β預(yù)防治療的獲益人群，為肺癌精準(zhǔn)預(yù)防提供突破性生物標(biāo)志物與機制依據(jù)。

研究依托英國生物銀行（ UK Biobank ）的大規(guī)模血漿蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，運用機器學(xué)習(xí)構(gòu)建模型，篩選出 14 種血漿蛋白特征 ，該特征在 8 個獨立隊列中均得到驗證，可在肺癌確診前中位 7.55 年實現(xiàn)風(fēng)險預(yù)測，且預(yù)測性能顯著優(yōu)于現(xiàn)有利物浦肺癌模型（ LLPv3 ）。這 14 種蛋白涵蓋炎癥信號、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、上皮分泌及肺表面活性物質(zhì)合成相關(guān)分子， 主要由肺泡 Ⅱ 型（ AT2 ）細(xì)胞、氣道分泌細(xì)胞及髓系細(xì)胞表達，且 在特發(fā)性肺纖維化、慢阻肺等呼吸道疾病中同樣升高，提示其反映肺部促炎微環(huán)境，而非僅腫瘤特異性信號。

在 EGFR 驅(qū)動肺腺癌（ LUAD ）的發(fā)生機制探索中，研究發(fā)現(xiàn)基底 細(xì)胞 、神經(jīng)內(nèi)分泌 細(xì)胞 、克拉拉 細(xì)胞 、 AT2 細(xì)胞 四種肺上皮細(xì)胞均具備腫瘤起始潛能，且 無論起源細(xì)胞類型，最終都會匯聚為 KAC （角蛋白 8 / 閉合蛋白 4 陽性）肺泡過渡態(tài)， 這是肺腺癌發(fā)生的關(guān)鍵中間狀態(tài)。 KAC 細(xì)胞具備高腫瘤啟動潛能，而 14 種蛋白特征雖在正常肺組織中高表達，但在 EGFR 突變細(xì)胞及 KAC 細(xì)胞中表達下調(diào)， 證實該血漿信號源于腫瘤外的促炎微環(huán)境 ，而非癌細(xì)胞本身。

進一步研究證實， 顆粒物（ Particulate Matter, PM ）暴露、 EGFR 致癌突變、 IL-1 β 均可誘導(dǎo) 14 種蛋白特征表達。 PM 暴 露會促使巨噬細(xì)胞釋放 IL-1 β，驅(qū)動野生型 AT2 細(xì)胞與髓系細(xì)胞表達特征蛋白； EGFR 突變克隆的存在也會激活周圍正常細(xì)胞表達該特征；而 IL-1 β 直接刺激人胎肺 AT2 類器官，可上調(diào)多種特征蛋白。動物實驗顯示， PM 暴露僅能短暫升高野生小 鼠血漿特征水平，而 EGFR 突變聯(lián)合 PM 暴露會導(dǎo)致特征持續(xù)升高，與臨床吸煙、 PM 暴露人群的血漿特征 水平升高結(jié)果一致，明確了環(huán)境暴露與致癌信號協(xié)同驅(qū)動該血漿特征的機制。

最關(guān)鍵的臨床轉(zhuǎn)化價值來自對 CANTOS 臨床試驗的回顧性分析，該試驗證實抗 IL-1 β 治療可降低肺癌發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)， 基線血漿特征水平高的人群，抗 IL-1 β 治療獲益顯著：高特征組肺癌發(fā)生率從安慰劑組 3.88% 降至治療組 2.06% ，而低特征組無顯著獲益 ；需治療人數(shù)（ NNT ）從普通人群 1516 降至高特征人群 55 ， 大幅提升預(yù)防治療的可行性。同時，該特征在肺癌癌前病變（不典型腺瘤樣增生、原位腺癌）中持續(xù)升高，與 KAC 特征表達呈正相關(guān)， 提示抗 IL-1 β 治療的有效窗口期集中在癌前階段 。

機制層面， PM 暴露會促進 KAC 細(xì)胞擴增并賦予其惡性轉(zhuǎn)錄特征，而 抗 IL-1 β 治療可顯著抑制 PM 誘導(dǎo)的 KAC 細(xì)胞增殖與惡性轉(zhuǎn)化，阻斷早期腫瘤發(fā)生 。

綜上， 這項研究確立了 14 種血漿蛋白特征作為肺癌風(fēng)險預(yù)測與預(yù)防獲益分層的核心生物標(biāo)志物，揭示了 PM-IL-1 β -KAC 促癌通路，為肺癌精準(zhǔn)化學(xué)預(yù)防奠定基礎(chǔ)，推動肺癌防治從普篩普防邁向精準(zhǔn)化、個體化新范式。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.005

制版人： 十一

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