解讀丨 eternallj

近日 ，Immunity在線發(fā)表了一項關(guān)于慢性結(jié)腸炎的 重磅 研究，題為Spatiotemporal analysis reveals distinct inflammatory programs underlying chronic colitis。該研究由 Karolinska Institutet 、 Karolinska University Hospital 、 Roche Innovation Center Basel 等多家機構(gòu)合作完成 ， Eduardo J. Villablanca 主導(dǎo)完成 。這項研究聚焦炎癥性腸病領(lǐng)域一個長期存在的關(guān)鍵問題：慢性腸道炎癥是如何隨著時間逐步發(fā)展，又是如何在組織內(nèi)部形成復(fù)雜病灶結(jié)構(gòu)的？研究團隊結(jié)合動物模型、單細(xì)胞組學(xué)和空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，系統(tǒng)描繪了慢性結(jié)腸炎從發(fā)生到進展的動態(tài)變化過程，為理解炎癥性腸病的機制提供了新的視角。

炎癥性腸病主要包括 Ulcerative Colitis 和 Crohn's Disease 。這類疾病通常由遺傳因素、腸道菌群失衡、免疫異常以及環(huán)境因素共同作用所致，具有反復(fù)發(fā)作、遷延不愈的特點。近年來，抗TNF、抗整合素以及抗IL-12/23等生物制劑不斷應(yīng)用于臨床，改善了部分患者的預(yù)后，但治療仍面臨不少挑戰(zhàn)。有些患者一開始就療效不佳，有些患者短期有效后逐漸失去反應(yīng)，也有患者即使內(nèi)鏡顯示緩解，仍很快復(fù)發(fā)。同一位患者不同腸段的病變，炎癥表現(xiàn)也可能明顯不同。這些現(xiàn)象說明，炎癥性腸病并不是單一機制驅(qū)動的疾病，而是多個炎癥程序交織形成的復(fù)雜過程。過去多數(shù)研究只能觀察某一時間點或某一局部組織，難以全面呈現(xiàn)疾病演變?nèi)病?/strong>

為 探索 這一問題，研究團隊建立了兩種經(jīng)典慢性結(jié)腸炎模型。一種是T細(xì)胞轉(zhuǎn)移性結(jié)腸炎模型，即將致病性CD4+ T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到免疫缺陷小鼠體內(nèi)，誘導(dǎo)持續(xù)性腸道炎癥，適合研究適應(yīng)性免疫介導(dǎo)的病程。另一種是IL-10缺失模型。由于 IL-10 signaling 在維持腸道免疫耐受中具有重要作用，小鼠缺失該通路后會逐漸出現(xiàn)自發(fā)性結(jié)腸炎，因此更接近免疫穩(wěn)態(tài)失衡所致的慢性炎癥狀態(tài)。研究人員在疾病早期、進展期、重癥期以及治療干預(yù)后多個時間點采集組織樣本，并開展bulk RNA測序、單細(xì)胞RNA測序及空間轉(zhuǎn)錄組分析，獲得了高分辨率的數(shù)據(jù)圖譜。

本 研究最值得關(guān)注的發(fā)現(xiàn)之一，是中性粒細(xì)胞在慢性結(jié)腸炎中的作用可能被長期低估。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，中性粒細(xì)胞主要參與急性炎癥，而慢性炎癥更多由T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)主導(dǎo)。但本研究顯示，在兩種不同模型中，中性粒細(xì)胞都是最早擴增、且持續(xù)存在的重要細(xì)胞群體之一。更進一步分析發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞并非固定不變，而是隨著病程進展不斷轉(zhuǎn)換狀態(tài)，先表現(xiàn)為遷移趨化型，隨后進入炎癥放大型，再發(fā)展為組織損傷相關(guān)型和持續(xù)激活型。研究團隊將這些結(jié)果與人類炎癥性腸病數(shù)據(jù)庫進行比對后發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞相關(guān)通路在不同物種間具有較高一致性。這提示，中性粒細(xì)胞可能不僅是炎癥反應(yīng)的參與者，也可能是推動慢性化的重要因素。

除了免疫細(xì)胞之外， 本 研究也重新認(rèn)識了腸上皮細(xì)胞的作用。過去腸上皮更多被視為屏障結(jié)構(gòu)，是炎癥中的被動受損者。但本研究發(fā)現(xiàn)，隨著疾病進展，上皮細(xì)胞會主動啟動一系列免疫相關(guān)程序，包括抗原加工增強、MHC II分子表達升高、炎癥應(yīng)答基因激活以及再生增殖信號啟動。這說明腸上皮細(xì)胞不 僅承擔(dān)屏障功能，還可能直接參與抗原呈遞，與免疫細(xì)胞相互作用，并影響局部炎癥環(huán)境。這一發(fā)現(xiàn)也提示，若疾病驅(qū)動力部分來自上皮細(xì)胞本身，僅靠免疫抑制治療可能并不足夠。

空間轉(zhuǎn)錄組結(jié)果進一步顯示，同一段結(jié)腸組織內(nèi)部并非處于統(tǒng)一的炎癥狀態(tài)，而是存在多個功能不同的微環(huán)境區(qū)域。有些區(qū)域以黏膜損傷和炎癥因子表達為主，表現(xiàn)為組織破壞；有些區(qū)域細(xì)胞增殖活躍，提示上皮正在修復(fù)屏障；還有些區(qū)域聚集大量T細(xì)胞和B細(xì)胞，形成類似 Tertiary Lymphoid Structures 的局部免疫結(jié)構(gòu)；另一些深層區(qū)域則富含成纖維細(xì)胞、血管和基質(zhì)信號，提示組織重塑正在發(fā)生。這說明慢性結(jié)腸炎并非單一病灶，而是多個炎癥生態(tài)位共同存在并持續(xù)互動的結(jié)果，也解釋了臨床上同一患者不同病灶表現(xiàn)差異明顯的現(xiàn)象。

研究團隊還進一步使用抗IL-12p40抗體進行干預(yù)，以模擬臨床靶向治療過程。結(jié)果顯示，部分炎癥程序在治療后明顯逆轉(zhuǎn)，癥狀和組織損傷得到改善，但另一些細(xì)胞狀態(tài)，尤其部分中性粒細(xì)胞相關(guān)信號仍持續(xù)存在，某些結(jié)構(gòu)異常也未能完全恢復(fù)。這與臨床經(jīng)驗較為一致，即癥狀改善并不等于疾病完全恢復(fù)，仍可能存在潛在炎癥并導(dǎo)致復(fù)發(fā)。因此，未來治療目標(biāo)或許不僅是緩解癥狀，更需要針對不同炎癥模塊進行精準(zhǔn)干預(yù)，實現(xiàn)更深層次的組織修復(fù)與免疫重建。

從研究意義來看，這項工作較系統(tǒng)地補足了炎癥性腸病研究中長期缺失的幾個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。它不僅回答了炎癥發(fā)生發(fā)展的先后順序問題，也揭示了不同細(xì)胞群體在病程中的作用分工，并進一步展示了這些細(xì)胞如何在組織空間內(nèi)形成穩(wěn)定的病理結(jié)構(gòu)。過去人們看到的往往是零散現(xiàn)象，而這項研究提供了更完整的整體框架。

這項研究 也 為炎癥性腸病精準(zhǔn)治療提供了思路。未來臨床分型可能不再僅依據(jù)潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病的傳統(tǒng)分類，而是根據(jù)患者具體炎癥特征進行更細(xì)致劃分，例如中性粒細(xì)胞主導(dǎo)型、上皮免疫激活型或局部淋巴結(jié)構(gòu)型。治療時機也可能進一步提前，在疾病進入不可逆慢性階段前進行干預(yù)。同時，聯(lián)合治療策略或?qū)⒅鸩饺〈鷨伟悬c模式，兼顧免疫調(diào)控、屏障修復(fù)與組織微環(huán)境改善。

綜上所述，本研究不僅展示了組學(xué)技術(shù)整合的價值，也推動了業(yè)界對炎癥性腸病的理解。它給臨床以重大提示：慢性腸炎并非單一事件，而是一個隨時間推進、在空間中不斷重塑的動態(tài)過程。真正的突破，不只是發(fā)現(xiàn)炎癥存在，而是逐步弄清炎癥如何形成，以及如何更精準(zhǔn)地加以干預(yù)。

圖片摘要： Fransson 、 Sorini 等研究者構(gòu)建了一個基于多模型、縱向追蹤的實驗性慢性結(jié)腸炎轉(zhuǎn)錄組圖譜，整合了整體轉(zhuǎn)錄組、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組以及空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。研究揭示了不同模型間共享的炎癥程序、上皮細(xì)胞抗原呈遞功能以及動態(tài)變化的中性粒細(xì)胞狀態(tài)，并將小鼠模型結(jié)果與人類炎癥性腸?。↖BD）相聯(lián)系，進一步強調(diào)了上皮細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的相互作用是潛在的重要治療靶點。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.04.005

制版人： 十一

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