膽汁酸相關(guān)肝病并非普通慢性病，而是一組可持續(xù)進(jìn)展、可導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭甚至危及生命的重大疾病。原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）會(huì)逐步破壞肝內(nèi)小膽管，若病情得不到有效控制，可進(jìn)展為膽汁淤積、肝纖維化、肝硬化和肝功能衰竭；原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）則以膽管慢性炎癥、狹窄和纖維化為特征，治療選擇有限，嚴(yán)重患者最終可能需要肝移植；代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）患者基數(shù)龐大，疾病早期常缺乏明顯癥狀，但可逐步發(fā)展為進(jìn)展性肝纖維化、肝硬化乃至肝癌。正因?yàn)檫@些疾病危害重、病程長、未滿足臨床需求突出，尋找更安全、更符合生理規(guī)律的新療法具有重要公共健康意義。

2026 年 6 月 10 日，Nature在線發(fā)表題為A first-in-class pulsatile FXR agonist for bile-acid-related liverdiseases的研究論文 。 該研究由中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)、李佳團(tuán)隊(duì)牽頭，聯(lián)合凱思凱迪（上海）醫(yī)藥科技有限公司（ Cascade Pharmaceuticals ）等合作單位共同完成。 論文報(bào)道了首個(gè)脈沖式法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑linafexor（CS0159），并系統(tǒng)闡明其從分子設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)機(jī)制、藥代/藥效、動(dòng)物疾病模型到人體I期臨床驗(yàn)證的完整證據(jù)鏈。

膽汁酸不僅幫助脂肪消化吸收，也是調(diào)節(jié)糖脂代謝、能量平衡和肝臟穩(wěn)態(tài)的重要信號(hào)分子。正常情況下，膽汁酸水平會(huì)隨著進(jìn)食和禁食呈現(xiàn)短暫升高、隨后下降的節(jié)律性波動(dòng)； FXR 作為膽汁酸的關(guān)鍵核受體，也在這種動(dòng)態(tài)節(jié)律中發(fā)揮調(diào)控作用。

傳統(tǒng)創(chuàng)新藥研發(fā)常常強(qiáng)調(diào)延長半衰期、維持穩(wěn)定暴露和持續(xù)靶點(diǎn)占有。對(duì)于某些靶點(diǎn)，這種策略可以提高依從性和療效；但對(duì)于膽汁酸 -FXR 這樣的節(jié)律性代謝系統(tǒng)，持續(xù)刺激并不一定更好，甚至可能違背生理規(guī)律。 論文提出的 “ 創(chuàng)新藥第一性原理 ” 可以概括為三點(diǎn)：健康是動(dòng)態(tài)穩(wěn)態(tài)；疾病是動(dòng)態(tài)穩(wěn)態(tài)被破壞；有效治療應(yīng)恢復(fù)并強(qiáng)化正常穩(wěn)態(tài)，而不是以持續(xù)強(qiáng)刺激覆蓋人體自身調(diào)控。這一思想把 “ 藥物作用多強(qiáng) ” 進(jìn)一步推進(jìn)到 “ 藥物何時(shí)作用、作用多久、是否保留恢復(fù)窗口 ” 的層面。 基于這一理論，研究團(tuán)隊(duì)提出：FXR藥物的關(guān)鍵不只是提高受體活性，而是讓受體激活模式與膽汁酸自然波動(dòng)相匹配。這一概念構(gòu)成了CS0159從發(fā)現(xiàn)到臨床開發(fā)的理論起點(diǎn)。

CS0159 （ linafexor ）是一種非膽汁酸類、小分子 FXR 激動(dòng)劑。研究團(tuán)隊(duì)通過結(jié)構(gòu)輔助設(shè)計(jì)獲得該分子，使其既能高效激活 FXR ，又具備快速代謝和快速系統(tǒng)清除的特征。換言之， CS0159 并非偶然 “ 短效 ” ，而是為了實(shí)現(xiàn)脈沖式受體激活而被有目的地設(shè)計(jì)。 論文顯示， CS0159 在 FXR 結(jié)合和細(xì)胞轉(zhuǎn)錄激活實(shí)驗(yàn)中具有高活性；其 FXR 復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)揭示了分子與受體配體結(jié)合口袋的相互作用基礎(chǔ)。更重要的是， CS0159 在動(dòng)物和人體中均表現(xiàn)出快速吸收、快速清除、低蓄積的藥代特征，使每日一次給藥后產(chǎn)生短暫、可恢復(fù)的 FXR 通路激活。

這項(xiàng)工作的核心意義不僅在于發(fā)現(xiàn)一個(gè)候選新藥，更在于提出并驗(yàn)證了一條從“原始理論創(chuàng)新”走向“First-in-class臨床創(chuàng)新藥”的新路徑：研究團(tuán)隊(duì)以“創(chuàng)新藥第一性原理”為指導(dǎo)，指出藥物研發(fā)不應(yīng)只追求更長半衰期、更高暴露和持續(xù)靶點(diǎn)占有，而應(yīng)回到生命系統(tǒng)本身的運(yùn)行規(guī)律，幫助機(jī)體恢復(fù)動(dòng)態(tài)穩(wěn)態(tài)。CS0159正是在這一理念下被設(shè)計(jì)為“強(qiáng)效而短暫”的FXR激動(dòng)劑，通過模擬天然膽汁酸隨進(jìn)食-禁食周期波動(dòng)的生理節(jié)律，實(shí)現(xiàn)脈沖式FXR激活。

該研究為長期困擾FXR藥物研發(fā)的關(guān)鍵問題提供了新的解釋：過去許多FXR激動(dòng)劑并非不夠強(qiáng)，而是作用時(shí)間模式與膽汁酸-FXR系統(tǒng)的自然節(jié)律不匹配。持續(xù)激活FXR可能導(dǎo)致受體下調(diào)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控紊亂和安全性問題；而脈沖式激活則可在有效調(diào)節(jié)膽汁酸代謝的同時(shí)，為受體和細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)保留恢復(fù)窗口，從而提高治療指數(shù)。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10633-1

制版人： 十一

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