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從急診確診到主動篩查，T1DM還有多遠(yuǎn)的路要走？看TEPLI-REAL研究如何從不同維度還原替利珠單抗的真實使用情況。

2026年美國糖尿病協(xié)會（ADA）科學(xué)年會于6月5日至8日在新奧爾良召開。作為全球糖尿病領(lǐng)域最具影響力的學(xué)術(shù)盛會之一，今年大會的疾病修飾治療（DMT）匯報格外引人注目——替利珠單抗真實世界研究TEPLI-REAL以口頭報告和壁報兩種形式重磅發(fā)布，為這一首個獲批用于延緩1型糖尿?。═1DM）進展的藥物提供了首批系統(tǒng)性的真實世界證據(jù)。

T1DM
一場自身免疫驅(qū)動的漸進性破壞

T1DM是一種由遺傳易感性與環(huán)境觸發(fā)因素共同作用導(dǎo)致的自身免疫性疾病。其核心發(fā)病機制在于自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞（CD4+、CD8+）異常活化，浸潤胰島并攻擊表達胰島素、谷氨酸脫羧酶65（GAD65）等自身抗原的β細(xì)胞[1]。隨著β細(xì)胞被逐步破壞，患者血糖穩(wěn)態(tài)崩潰，最終進展為需終身依賴外源性胰島素的臨床顯性糖尿病。

據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）數(shù)據(jù)，全球T1DM患者超過900萬，每年新發(fā)病例持續(xù)上升，兒童和青少年是主要受累人群[2]。T1DM起病隱匿，從自身免疫啟動到臨床發(fā)病往往經(jīng)歷數(shù)年甚至十余年。多數(shù)患者因出現(xiàn)急重癥被緊急送醫(yī)而“突然確診”，超過60%患兒在急診或ICU 確診[3]，此時疾病已進展至3期，胰島功能近乎衰竭，持續(xù)的高血糖可引發(fā)糖尿病酮癥酸中毒（DKA），嚴(yán)重時可造成不可逆損傷。

因此，在疾病早期（1-2期）識別高危個體并實施干預(yù)，成為改變T1DM自然病程的關(guān)鍵策略。

根據(jù)ADA提出的分期標(biāo)準(zhǔn)，T1DM分為三期：1期為存在≥2種胰島自身抗體（IAbs）但血糖正常；2期為IAbs陽性合并糖耐量受損或空腹血糖異常，但尚未達到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；3期則為臨床顯性糖尿病[4]。其中，2期被視為實施疾病修飾治療的黃金窗口期。

替利珠單抗
靶向CD3的疾病修飾療法

替利珠單抗是一種人源化抗CD3單克隆抗體，通過與T細(xì)胞表面CD3復(fù)合物結(jié)合，一方面抑制效應(yīng)T細(xì)胞的過度活化與增殖，另一方面促進調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）功能恢復(fù)，從而雙向調(diào)控自身免疫應(yīng)答，實現(xiàn)對胰島β細(xì)胞的保護。這一獨特的作用機制使其成為全球首個獲批用于延緩T1DM進展的疾病修飾治療藥物。

替利珠單抗的獲批基于TN-10關(guān)鍵II期臨床試驗。TN-10是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共納入76名8～49歲、有T1DM一級親屬家族史的2期T1DM患者（替利珠單抗組n=44，安慰劑組n=32），主要療效終點為從隨機入組到診斷3期T1DM的時間[5]。

研究結(jié)果顯示，替利珠單抗治療組進展至3期T1DM的中位時間為48.4個月，顯著優(yōu)于安慰劑組的24.4個月；后續(xù)擴展隨訪進一步證實替利珠單抗可延緩發(fā)病中位時間達25～32個月，并有效保留C肽分泌功能[5-7]。基于這一證據(jù)，該藥已在美國獲批用于≥1歲2期T1DM患者，并在以色列、英國、加拿大、中國、歐盟等多個國家和地區(qū)上市[8]。

然而，TN-10試驗具有嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)（僅納入有T1DM一級親屬者），樣本量有限，其結(jié)果能否推廣至更廣泛的臨床實踐人群，仍需真實世界數(shù)據(jù)驗證。

TEPLI-REAL
首個多中心真實世界證據(jù)

TEPLI-REAL（NCT06892002）是一項多中心、回顧性、觀察性病歷回顧研究，也是首批系統(tǒng)描述替利珠單抗在真實臨床環(huán)境中使用情況的綜合性研究[9,10]。該研究納入了來自美國24個中心（n=101）和以色列3個中心（n=9）的110例接受替利珠單抗治療的2期 T1DM患者。研究不設(shè)任何強制檢測或隨訪方案，數(shù)據(jù)收集完全基于臨床常規(guī)診療記錄，時間跨度為替利珠單抗治療開始前6個月至治療后至少6周，中位隨訪14.3個月。

研究設(shè)三個層次目標(biāo)：主要目標(biāo)為描述患者人口統(tǒng)計學(xué)及臨床特征；次要目標(biāo)為描述T1DM監(jiān)測模式及合并用藥情況；探索性目標(biāo)為評估真實世界中進展至3期 T1DM的時間。需要注意的是，TEPLI-REAL與TN-10在13項基線特征中有9項絕對標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（aSMD）≥0.2，提示兩組人群存在實質(zhì)性差異，不能直接進行療效比較。

Oral Presentation
真實世界中，誰在接受替利珠單抗？

基線畫像：以兒童青少年為主的高危人群

口頭報告呈現(xiàn)了TEPLI-REAL總體人群（N=110）的基線特征?；颊咧形荒挲g13.0歲（范圍8~62歲），74%為18歲以下未成年人，女性占54.5%。種族分布上（僅美國數(shù)據(jù)），83%為白人，15%為西班牙裔或拉丁裔。約57%的患者有T1DM家族史，26%合并其他自身免疫疾病，最常見的合并癥為橋本甲狀腺炎（10.0%）、高脂血癥（6.4%）和甲狀腺功能減退（5.5%）。僅極少數(shù)患者（n=5）進行了遺傳風(fēng)險評分或HLA分型檢測。

自身抗體方面，所有110例患者均接受了IAbs檢測，中位檢出3種IAbs，99%的患者檢出≥2種IAbs（符合2期T1DM標(biāo)準(zhǔn)），98%的患者抗GAD65抗體陽性。

診斷路徑三條線，血糖水平各不同

口頭報告根據(jù)診斷順序?qū)⒒颊叻譃槿齻€亞組：36%先檢出IAbs后出現(xiàn)血糖異常，23%兩者同時檢出，41%先出現(xiàn)血糖異常后檢出IAbs。三組的基線HbA1c中位數(shù)分別為5.6%、6.0%和6.1%——先檢出IAbs的患者基線HbA1c明顯更低，提示更早的篩查可能捕捉到疾病階段更早的人群。從2期診斷到替利珠單抗啟動的中位時間各組基本相當(dāng)，約為3.5～4.0個月（圖1)。

圖1 診斷為2期T1DM的路徑及篩查期間的血糖評估

94%完成14天療程，真實場景應(yīng)用提示耐受性良好

在真實臨床環(huán)境中，治療完成率是衡量方案可行性的硬指標(biāo)。TEPLI-REAL總體人群中94%（n=103）的患者完成了完整的14天替利珠單抗輸注療程，未完成者主要因不良反應(yīng)（4例）、醫(yī)生決策（2例）及其他原因（1例）。這一高完成率與臨床試驗中觀察到的良好耐受性相一致，說明替利珠單抗在實際臨床中的可實施性較強。

探索性療效：早篩者進展更慢？

本次ADA上的口頭報告還納入了疾病進展的探索性分析。在排除基線時已確診3期（n=18）或不滿足ADA-EASD 2期標(biāo)準(zhǔn)（n=7）的患者后，研究對剩余患者進行了分析。結(jié)果顯示，不同診斷路徑患者的3期進展概率存在差異趨勢——先檢出IAbs的患者組較先檢出血糖異常組和兩者同時檢出組進展相對更慢，其中約74%為未成年。但研究者明確指出，鑒于樣本量有限且隨訪時間較短（中位14.3個月），觀察到的差異可能反映隨機變異而非真實的組間效應(yīng)，需謹(jǐn)慎解讀。

圖2 按不同診斷路徑判斷患者持續(xù)處于T1DM 2期的概率

Poster
美國亞組的篩查與治療模式

TEPLI-REAL壁報進一步聚焦美國亞組（n=101），并按年齡分為未成年人（<18歲，n=75）和成人（≥18歲，n=26）兩組，深入描繪了替利珠單抗在真實世界中的篩查路徑和治療實施模式[10]。

血糖監(jiān)測手段：HbA1c與OGTT為主，CGM應(yīng)用有限

在篩查期，91%的未成年人進行了HbA1c檢測，49%接受了口服葡萄糖耐量試驗（OGTT），僅9.5%有連續(xù)血糖監(jiān)測（CGM）數(shù)據(jù)；成人患者中相應(yīng)比例為77%、50%、0%。實驗室指標(biāo)方面，未成年人HbA1c中位數(shù)5.8%（Q1-Q3：5.5～6.2%），OGTT 120分鐘血糖148 mg/dL；成人HbA1c 6.1%（5.7～6.4%），OGTT 120分鐘血糖198 mg/dL。未成年人在篩查期整體血糖水平低于成人，空腹血糖中位數(shù)分別為100 mg/dL和116 mg/dL。

篩查科室分布：內(nèi)分泌科主導(dǎo)，基層拓展?jié)摿Υ?/strong>

IAb檢測科室來源高度集中于內(nèi)分泌專科：未成年人中48%由兒科內(nèi)分泌科醫(yī)生申請，成人中35%由成人內(nèi)分泌科醫(yī)生申請（圖3）。檢測地點方面，未成年人以ASK/TrialNet等研究項目為主（36%），成人以院外檢測實驗室為主（39%）。這一結(jié)果提示，盡管內(nèi)分泌?？漆t(yī)生是當(dāng)前IAb篩查的核心推動者，但在初級保健醫(yī)生和兒科醫(yī)生中擴大篩查意識仍有顯著空間——畢竟，更多患者是在常規(guī)體檢或血糖異常就診時才被發(fā)現(xiàn)，而非通過主動篩查。

圖3 首次要求患者進行IAb檢測的醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員分布 (%)

自身抗體譜與診斷路徑的年齡差異

自身抗體譜在年齡間也存在差異：IAA陽性率未成年人61.3%、成人33.3%；ZnT8A陽性率84.8% vs 70.8%；而GADA（97.3% vs 100%）和IA-2A（77.8% vs 69.2%）陽性率相近。診斷路徑的年齡分層顯示，未成年人中34.7%先檢出血糖異常、40.0%先檢出IAb、25.3%兩者同時；成人中相應(yīng)比例為38.5%、38.5%和23.1%，分布基本相近。

耐受性良好：治療完成率高，多種輸注場景均適用

從2期確診到替利珠單抗啟動的中位時間，未成年人為3.5個月（范圍0.6～119.6個月），成人為6.4個月（范圍1.5～184.6個月）。處方醫(yī)生以內(nèi)分泌科醫(yī)生為主（未成年人94.7%，成人57.7%）。

治療地點呈現(xiàn)明顯的年齡分層：未成年人以醫(yī)院輸注為主（44.0%，含院內(nèi)/居家混合模式），41.3%在輸注中心，9.3%完全居家；成人則以輸注中心為主（73.1%），23.1%在家中完成輸注。

無論院內(nèi)還是居家場景，治療完成率均保持在較高水平（未成年人91%，成人89%），說明替利珠單抗治療方案在真實世界中耐受性較好、患者接受度高，且在不同場景下均可實施（圖4）。

圖4 真實世界中完成14天替利珠單抗治療的患者比例分析

從試驗到臨床
TEPLI-REAL具有重要意義

TEPLI-REAL作為替利珠單抗首個多中心真實世界研究，其價值不僅在于驗證了臨床試驗中觀察到的治療完成率和耐受性，更在于揭示了真實臨床實踐中若干值得深思的現(xiàn)象。

首先，真實世界中接受替利珠單抗治療的人群與TN-10試驗存在明顯差異：TEPLI-REAL覆蓋了2.5倍于TN-10的替利珠單抗暴露患者，但基線特征（如HbA1c水平、家族史構(gòu)成）和招募方式均不同——13項基線特征中有9項的絕對標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（aSMD）≥0.2，提示兩組人群存在實質(zhì)性差異。這凸顯了在更廣泛人群中積累證據(jù)的必要性。

其次，診斷路徑分析顯示，36%的患者先通過IAbs篩查確診，這部分患者基線HbA1c更低；而41%的患者先出現(xiàn)血糖異常后才被診斷，這意味著相當(dāng)比例的患者在確診2期時疾病已進展到一定階段。這一發(fā)現(xiàn)從真實世界角度印證了“越早篩查、越早干預(yù)”的臨床理念。

第三，IAb檢測目前仍高度集中于內(nèi)分泌?？漆t(yī)生，提示擴大初級保健和兒科領(lǐng)域的篩查覆蓋面，建立更廣泛的T1DM早期識別網(wǎng)絡(luò)，將是提升2期診斷率、讓更多患者有機會接受疾病修飾治療的關(guān)鍵。

當(dāng)然，作為回顧性病歷回顧研究，TEPLI-REAL存在固有局限：參與中心的選擇可能導(dǎo)致樣本代表性受限；樣本量較小且隨訪時間相對較短（中位14.3個月）；2期T1DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)在各中心間可能存在差異，研究中的分期基于醫(yī)生的臨床判斷。未來需要更大規(guī)模、更長隨訪時間的真實世界研究，為替利珠單抗的長期臨床價值提供更堅實的證據(jù)。

隨著替利珠單抗在全球范圍內(nèi)的推廣與應(yīng)用，TEPLI-REAL在ADA 2026上的重磅發(fā)布，為這一T1DM疾病修飾療法的真實世界應(yīng)用勾勒出第一張系統(tǒng)性圖景，也為優(yōu)化T1DM早期篩查和干預(yù)策略提供了寶貴的參考坐標(biāo)。

專家簡介

李霞教授

• 主任醫(yī)師 博士生導(dǎo)師
  

• 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院代謝內(nèi)分泌科主任
  

• 中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌與代謝病學(xué)系主任
  

• 國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心副主任
  

• 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會常委、1型糖尿病學(xué)組組長
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會常委
  

• 四大慢病重大專項負(fù)責(zé)人；獲國家科技進步二等獎

參考文獻：

[1]Atkinson MA, Eisenbarth GS, Michels AW. Type 1 diabetes. Lancet. 2014;383(9911):69–82.

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[10]Tuffaha M, Felton JL, Graham TE, et al. TEPLI-REAL: A real-world retrospective study characterizing screening and treatment patterns in individuals with type 1 diabetes treated with teplizumab in the United States. Presented at: American Diabetes Association 86th Scientific Sessions; June 6, 2026; New Orleans, LA. Poster 12-A.

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