精準(zhǔn)清除特定細(xì)胞是生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域追求了數(shù)十年的核心目標(biāo)。無論是清除病毒感染細(xì)胞、富集基因編輯成功的細(xì)胞，還是特異性殺傷攜帶致癌突變的腫瘤細(xì)胞，理想的技術(shù)都應(yīng)當(dāng)能夠根據(jù)細(xì)胞自身的遺傳或轉(zhuǎn)錄特征進(jìn)行 "身份識別"，并在不影響正常細(xì)胞的前提下誘導(dǎo)目標(biāo)細(xì)胞死亡。然而，傳統(tǒng)小分子藥物、抗體藥物、毒素或細(xì)胞療法通常只能依賴蛋白結(jié)構(gòu)、表面抗原或特定生存通路發(fā)揮作用，對于非編碼突變、融合轉(zhuǎn)錄本、點(diǎn)突變以及眾多“不可成藥”靶點(diǎn)始終束手無策。其中，TP53 基因的挑戰(zhàn)最為典型。作為人類癌癥中最常發(fā)生突變的基因，TP53 在約 40–50% 的腫瘤中存在突變。幾十年來，恢復(fù)或靶向突變 p53 蛋白一直被視為腫瘤治療的“圣杯”，但由于突變蛋白往往缺乏可供小分子結(jié)合的口袋，這一目標(biāo)始終難以實(shí)現(xiàn)。

2026年6月8日，Nature發(fā)表了兩項(xiàng)背靠背研究RNA-triggered cell killing with CRISPR–Cas12a2和Targeting Cancer-Specific Mutations with RNA-Triggered Chromatin Shredding，系統(tǒng)展示了一種基于CRISPR-Cas12a2的全新可編程細(xì)胞清除策略。這兩項(xiàng)研究分別由美國猶他大學(xué)劉洋團(tuán)隊(duì)和加州大學(xué)伯克利分校/格萊斯頓研究所Jennifer Doudna 團(tuán)隊(duì)（曾京昆博士為第一作者）主導(dǎo)完成，建立了“RNA觸發(fā)的細(xì)胞清除”新范式，為靶向“不可成藥”癌癥突變提供了變革性的新思路。

從“基因剪刀”到“細(xì)胞自毀開關(guān)”：Cas12a2 的獨(dú)特機(jī)制

不同于經(jīng)典 Cas9 或 Cas12a 通過切割特定位點(diǎn)進(jìn)行基因編輯，Cas12a2是一種最近發(fā)現(xiàn)的V型CRISPR核酸酶，具有獨(dú)特的"RNA觸發(fā)、反式切割"特性。當(dāng)Cas12a2與向?qū)?/strong>RNA（gRNA）形成的復(fù)合物識別并結(jié)合特定靶RNA后，會釋放出非特異性核酸切割活性，尤其是對雙鏈DNA的破壞能力（圖1）。

圖1. Cas12a2靶向RNA后反式切割染色質(zhì)

研究揭示Cas12a2不僅能切割裸露的DNA，還能降解組裝成染色質(zhì)的DNA，堪稱一臺“RNA觸發(fā)激活的染色質(zhì)粉碎機(jī)”。這種機(jī)制賦予了 Cas12a2 全新的功能定位：它可以被設(shè)計(jì)成一種“RNA感知的細(xì)胞自毀開關(guān)”。只有當(dāng)細(xì)胞表達(dá)特定的 RNA 序列時，Cas12a2 才會被激活，進(jìn)而在細(xì)胞內(nèi)造成廣泛的 DNA 損傷，觸發(fā) DNA 損傷應(yīng)答、細(xì)胞周期阻滯，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。而不含靶轉(zhuǎn)錄本的細(xì)胞則不受影響，能夠正常增殖。

圖2. Cas12a2選擇性殺傷癌細(xì)胞示意圖

基于這一獨(dú)特機(jī)制，研究人員展示了 Cas12a2 的多個應(yīng)用前景

1.基因編輯細(xì)胞的高效富集

Cas12a2 提供了一種全新的基因編輯富集策略：通過靶向未編輯的轉(zhuǎn)錄本，只有成功發(fā)生編輯、不再表達(dá)原轉(zhuǎn)錄本的細(xì)胞才能存活，且這一方法不依賴于任何篩選標(biāo)記。Cas12a2 可以顯著富集不同編輯技術(shù)產(chǎn)生的修飾細(xì)胞，包括 FnCas12a 產(chǎn)生的插入缺失突變和 Prime Editor 產(chǎn)生的精確單堿基編輯。

2. "不可成藥"癌癥靶點(diǎn)的突破性靶向

研究表明，Cas12a2 可以通過感知癌癥特異性轉(zhuǎn)錄本，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞,尤其是那些長期以來"不可成藥"的靶點(diǎn)。對于病毒感染，可設(shè)計(jì)靶向病毒特有轉(zhuǎn)錄本（如 HPV 的 E6/E7 癌基因）的 gRNA，選擇性清除被感染細(xì)胞而不損傷正常細(xì)胞。對于 CCNE1、MYC 等在多種腫瘤中擴(kuò)增且不可成藥的的癌基因，Cas12a2 能根據(jù)轉(zhuǎn)錄本表達(dá)水平形成殺傷窗口，在高表達(dá)的癌細(xì)胞中誘導(dǎo)更強(qiáng)的生長抑制。

最令人振奮的突破在于對癌癥特異突變轉(zhuǎn)錄本的識別：研究證明Cas12a2 能夠區(qū)分僅相差一個堿基的突變型與野生型轉(zhuǎn)錄本。一方面，靶向 KRAS G12C 突變不僅實(shí)現(xiàn)了選擇性殺傷，甚至對抗癌藥耐藥細(xì)胞依然有效；另一方面，針對 TP53 這一癌癥治療領(lǐng)域最大的"硬骨頭"，研究設(shè)計(jì)了針對多個 p53 點(diǎn)突變的特異性 gRNA，實(shí)現(xiàn)了對突變細(xì)胞的高效選擇性殺傷。在 PC9 肺癌小鼠異種移植模型中，經(jīng)肺靶向 LNP 遞送 Cas12a2 mRNA 與 p53 突變靶向的gRNA，降低了早期腫瘤負(fù)荷并延緩了晚期轉(zhuǎn)移。

癌癥治療邏輯的新范式

Cas12a2介導(dǎo)的RNA觸發(fā)細(xì)胞清除策略，對癌癥治療提供了全新思路：

• 從“靶向蛋白”到“靶向 RNA”：不再需要尋找能夠結(jié)合突變蛋白的小分子，而是直接將突變 RNA 作為細(xì)胞身份標(biāo)記

• 從“修復(fù)突變”到“清除異常細(xì)胞”：不必費(fèi)力去恢復(fù)致病基因的正常功能，而是直接清除表達(dá)致病轉(zhuǎn)錄本的細(xì)胞

• 從“一藥一靶”到“可編程通用平臺”：只需改變 gRNA 的序列，就可以快速開發(fā)針對任何 RNA 靶點(diǎn)的新療法

兩項(xiàng)研究共同表明，Cas12a2正在將CRISPR技術(shù)從“基因編輯工具”拓展為“可編程細(xì)胞清除工具”。這一技術(shù)不僅為癌癥治療開辟了新道路，也為多種疾病的治療提供了全新的思路。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10466-y；

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10738-7

劉洋實(shí)驗(yàn)室（猶他大學(xué)醫(yī)學(xué)院）現(xiàn)面向海內(nèi)外招收博士后研究人員和博士研究生。實(shí)驗(yàn)室致力于結(jié)合前沿CRISPR技術(shù)、高分辨率顯微成像及基因組學(xué)方法，研究DNA損傷修復(fù)的分子機(jī)制，并開發(fā)新一代精準(zhǔn)治療策略。博士后申請者需具有分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)、生物信息學(xué)或相關(guān)領(lǐng)域博士學(xué)位；博士研究生申請者需具有相關(guān)專業(yè)本科或碩士背景，并對基礎(chǔ)生物醫(yī)學(xué)研究和技術(shù)創(chuàng)新具有濃厚興趣。實(shí)驗(yàn)室提供國際化的科研環(huán)境、充足的研究資源以及廣泛的學(xué)術(shù)合作機(jī)會。歡迎有志于從事前沿生命科學(xué)研究的優(yōu)秀青年學(xué)者加入。有意者請投遞個人簡歷、研究興趣簡介及推薦人聯(lián)系方式。

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