心血管疾病是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的首要原因，其占比已超過癌癥，而動脈粥樣硬化（AS）正是絕大多數(shù)心血管疾病的共同病理基礎(chǔ)。一旦動脈內(nèi)的易損斑塊發(fā)生破裂，就會瞬間引發(fā)心肌梗死、腦卒中等致命或致殘性的嚴(yán)重事件。

長期以來，動脈粥樣硬化的治療始終面臨著一個(gè)難以突破的瓶頸：現(xiàn)有的降脂、抗炎藥物大多只能延緩斑塊的進(jìn)展，卻無法實(shí)現(xiàn)已形成斑塊的有效逆轉(zhuǎn)；手術(shù)干預(yù)雖然能暫時(shí)疏通血管，卻無法解決疾病的根源，患者往往需要反復(fù)治療，且長期用藥帶來的毒副作用也始終困擾著臨床。近年來，隨著衰老細(xì)胞研究的深入，發(fā)現(xiàn)動脈斑塊中大量積累的 “僵尸細(xì)胞”——衰老泡沫細(xì)胞，正是導(dǎo)致斑塊難以逆轉(zhuǎn)的核心元兇。這些細(xì)胞不僅自身停止增殖、無法被正常清除，還會持續(xù)分泌大量炎癥因子，不斷招募新的免疫細(xì)胞，形成 “新生衰老細(xì)胞 - 炎癥 - 更多衰老細(xì)胞” 的惡性循環(huán)，讓斑塊持續(xù)進(jìn)展、難以消退。

針對這一病理機(jī)制，四川省人民醫(yī)院張齊雄與西南民族大學(xué)李姍姍聯(lián)合團(tuán)隊(duì)提出了一種全新的 “雙管齊下” 的治療策略：一邊阻斷新的衰老細(xì)胞生成，一邊清除已經(jīng)存在的衰老細(xì)胞，以此打破惡性循環(huán)，實(shí)現(xiàn)AS的有效逆轉(zhuǎn)。相關(guān)研究成果近日發(fā)表于國際期刊Advanced Science上，題為Pathological Mechanism-Inspired Biomimetic Nano-Senotherapyfor Reversing Experimental Atherosclerosis inApoE-/-Mice。

研究團(tuán)隊(duì)首先將目光聚焦在了兩個(gè)關(guān)鍵的病理靶點(diǎn)上：一是從源頭阻斷衰老細(xì)胞新生。在動脈斑塊中，中性粒細(xì)胞釋放的髓過氧化物酶（MPO）是催化低密度脂蛋白氧化生成 ox-LDL 的核心酶，而 ox-LDL 正是誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為衰老泡沫細(xì)胞的元兇。為此，團(tuán)隊(duì)選擇了高效的MPO抑制性三肽 Lys-Tyr-Cys（KYC），它可以有效抑制MPO的活性，從源頭上減少ox-LDL的生成，阻止新的衰老細(xì)胞產(chǎn)生；二是精準(zhǔn)清除已有衰老細(xì)胞。針對已經(jīng)存在的衰老泡沫細(xì)胞，團(tuán)隊(duì)選擇了經(jīng)典的衰老清除分子Navitoclax（Nav），它可以特異性抑制衰老細(xì)胞中高表達(dá)的抗凋亡蛋白Bcl-2，讓這些 “僵尸細(xì)胞”重新恢復(fù)凋亡能力，從而被機(jī)體清除。

為了讓這兩種藥物能夠精準(zhǔn)、協(xié)同地在斑塊部位發(fā)揮作用，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對藥物進(jìn)行了改造：首先將KYC修飾成具有活性氧響應(yīng)性的二聚體前藥K2A，這種前藥可以和疏水的Nav通過分子間作用力自組裝成納米顆粒N@K2A，實(shí)現(xiàn)兩種藥物的共遞送。進(jìn)一步，團(tuán)隊(duì)從AS小鼠骨髓中性粒細(xì)胞提取了細(xì)胞膜，將其包裹在納米顆粒的表面，得到了最終的仿生納米藥物N@K2A@NEM。它可以像中性粒細(xì)胞一樣，主動趨化、靶向到炎癥的動脈斑塊部位，大大提高了藥物在病灶的富集效率，同時(shí)減少了在正常器官的非特異性分布，降低了毒副作用。當(dāng)N@K2A@NEM通過血液循環(huán)富集到斑塊部位后，病灶處高濃度的活性氧會迅速切斷前藥的連接鍵，同步釋放出 KYC 和 Nav 兩種藥物。

研究團(tuán)隊(duì)開展了一系列的體外與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，N@K2A可以將MPO誘導(dǎo)的泡沫細(xì)胞生成比例從48.21%降低到9.13%，同時(shí)將衰老細(xì)胞的比例從32.56%降低到9.00%，幾乎恢復(fù)到正常細(xì)胞的水平。同時(shí)，它還能選擇性地清除已經(jīng)形成的衰老泡沫細(xì)胞，而對正常細(xì)胞幾乎沒有毒性，展現(xiàn)出了極佳的選擇性。在動物體內(nèi)的靶向性驗(yàn)證中，結(jié)果更是令人驚喜：包被了中性粒細(xì)胞膜的N@K2A@NEM，在主動脈斑塊部位的累積量是普通納米顆粒的4.13倍，而在心臟、肝臟、腎臟等正常器官的累積量卻只有普通納米顆粒的17%-33%。這意味著藥物可以更精準(zhǔn)地作用于病灶，同時(shí)大大減少了Navitoclax會引發(fā)的血小板減少副作用。在 ApoE?/?動脈粥樣硬化小鼠模型中，經(jīng)過6周的治療，N@K2A@NEM 組的小鼠主動脈斑塊面積從對照組的39.48% 大幅降低到了8.23%。不僅如此，斑塊中的衰老細(xì)胞標(biāo)記物SA-β-gal陽性面積也從69.19%降低到了19.13%，p16、p21、CD9 等多種衰老標(biāo)記物都顯著下降，證明斑塊中的衰老細(xì)胞被有效清除。與此同時(shí)，治療還大幅改善了斑塊的穩(wěn)定性：壞死核心面積減少了近60%，膠原沉積、平滑肌細(xì)胞增殖都顯著降低，而和斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)的MMP-9也降低了近70%。這意味著斑塊不僅縮小了，還變得更加穩(wěn)定，再也不容易破裂引發(fā)心梗、中風(fēng)等嚴(yán)重事件。更重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，治療后的斑塊面積甚至比治療前（13周時(shí)）還要小，這意味著這一療法真正實(shí)現(xiàn)了動脈粥樣硬化的逆轉(zhuǎn)，而不僅僅是延緩進(jìn)展。

這項(xiàng)研究提出了一種基于病理機(jī)制的仿生納米衰老療法，通過“阻斷衰老細(xì)胞新生 + 清除已有衰老細(xì)胞”的雙功能策略，結(jié)合中性粒細(xì)胞膜的仿生靶向技術(shù)，成功實(shí)現(xiàn)了對AS的有效逆轉(zhuǎn)。與傳統(tǒng)降脂、抗炎療法相比，這一策略直接針對斑塊難以逆轉(zhuǎn)的核心根源 —— 衰老細(xì)胞的積累，為動脈粥樣硬化的臨床治療提供了全新的方向。同時(shí)，這一策略也為其他衰老相關(guān)疾病的治療提供了重要的參考思路。

本文通訊作者為電子科技大學(xué)附屬四川省人民醫(yī)院的張齊雄副研究員與西南民族大學(xué)的李姍姍教授，西南民族大學(xué)碩士研究生田玉寒為第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.75850

制版人：十一

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