血小板是維持機(jī)體止血與凝血功能的關(guān)鍵血液成分，其生成依賴于骨髓中巨核細(xì)胞（Megakaryocyte, MK）的分化與成熟。在這一過程中，巨核細(xì)胞經(jīng)歷獨特的多倍化（polyploidization），通過核內(nèi)有絲分裂逐步發(fā)育為成熟的多倍體細(xì)胞，最終伸出前血小板（proplatelet）釋放血小板。然而，伴隨大規(guī)模DNA合成的代謝壓力如何被細(xì)胞耐受，其背后的代謝調(diào)控機(jī)制仍知之甚少。

近日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)（第三軍醫(yī)大學(xué)）王軍平教授、許楊教授和范婭涵教授團(tuán)隊合作在血液學(xué)期刊 Blood 上發(fā)表題為GLUL pitches in thrombocytopoiesis by restricting ammonia accumulation during megakaryocyte maturation的研究論文。該研究揭示谷氨酰胺合成酶GLUL通過清除巨核細(xì)胞多倍化過程中產(chǎn)生的氨，防止“氨死亡”（ammonia death），從而保障巨核細(xì)胞成熟和血小板生成。此外，研究團(tuán)隊還篩選出了GLUL的小分子激動劑FulvotomentosideA（FtA），為放療和化療所致血小板減少癥的治療提供了全新策略。

首先，研究團(tuán)隊通過重新分析已發(fā)表的小鼠和人骨髓單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在氨代謝相關(guān)基因中，谷氨酰胺合成酶GLUL特異性富集于產(chǎn)血小板型巨核細(xì)胞，并隨多倍化進(jìn)程進(jìn)行性升高。構(gòu)建MK特異性Glul條件敲除小鼠后，研究者觀察到骨髓巨核細(xì)胞成熟受阻、多倍體細(xì)胞減少、血小板生成與存活均顯著下降；在放療和5-FU化療所致血小板減少模型中，Glul缺失使血小板恢復(fù)延遲，提示GLUL是應(yīng)急造血的關(guān)鍵保障。

機(jī)制上，巨核細(xì)胞在多倍化過程中伴隨大量DNA合成，可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)座子異常轉(zhuǎn)錄和雙鏈RNA（dsRNA）積累。為防止自身免疫反應(yīng)，細(xì)胞內(nèi)的ADAR1（腺苷脫氨酶）會編輯這些dsRNA，將腺苷（A）轉(zhuǎn)變?yōu)榧≤眨↖），而這一過程會以氨作為副產(chǎn)物釋放。巨核細(xì)胞幾乎不表達(dá)尿素循環(huán)酶，因此GLUL是清除氨的近乎唯一途徑。巨核細(xì)胞Glul缺失導(dǎo)致氨在胞質(zhì)、溶酶體和線粒體中大量積累，引發(fā)溶酶體酸度下降、膜通透性增加及線粒體功能障礙，最終誘發(fā)“氨死亡”。

基于該機(jī)制，團(tuán)隊通過高通量虛擬篩選鑒定出GLUL小分子激動劑Fulvotomentoside A（FtA）。在放療/化療模型中，F(xiàn)tA通過激活GLUL降低氨水平使血小板恢復(fù)提前。研究進(jìn)一步揭示，應(yīng)激狀態(tài)下恢復(fù)期GLUL的mRNA和蛋白水平代償性升高，但酶活性因氧化應(yīng)激被抑制——這種“有蛋白無活性”的狀態(tài)導(dǎo)致氨清除失敗，提示藥理性激活GLUL活性才是治療獲得性血小板減少癥的關(guān)鍵策略。

綜上，該研究闡明了GLUL通過清除dsRNA編輯來源的氨保障巨核細(xì)胞成熟與血小板生成，將“氨死亡”概念拓展至造血系統(tǒng)，為臨床常見的放療/化療后血小板減少癥提供了全新的治療靶點與干預(yù)思路。

圖. GLUL調(diào)控巨核細(xì)胞成熟與血小板生成示意圖

陸軍軍醫(yī)大學(xué)博士研究生陳軍、栗子佼、張逸民為本文共同第一作者。陸軍軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)系王軍平教授、許楊教授和陸軍特色醫(yī)學(xué)中心（大坪醫(yī)院）范婭涵教授為共同通訊作者。海軍軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所張遷教授、陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院趙景宏教授提供了大力幫助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1182/blood.2025032496

制版人：十一

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