編輯丨王多魚

排版丨水成文

艾滋病（HIV/AIDS）嚴(yán)重威脅人類健康與社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，全球現(xiàn)有約4000萬HIV感染者，每年新增約140萬例。盡管抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）能有效抑制病毒復(fù)制，但一旦停藥，病毒迅速反彈，患者不得不終身服藥。而長(zhǎng)期服藥所帶來的藥物毒性積累與病毒耐藥突變等問題，也讓防控形勢(shì)依然嚴(yán)峻。

HIV 入侵靶細(xì)胞主要依賴人類免疫細(xì)胞表面的 CD4 受體分子。病毒入侵后，其蛋白Nef 和 Vpu 會(huì)“挾持”宿主細(xì)胞，下調(diào)甚至降解 CD4 分子，形成一種 CD4 陰性的 HIV 感染 T 細(xì)胞狀態(tài)。一直以來，研究人員認(rèn)為，這種 CD4 陰性的狀態(tài)只是短暫并可逆的，當(dāng)病毒進(jìn)入潛伏期且殘存的 Nef 和 Vpu 蛋白降解后，存活細(xì)胞上的 CD4 表達(dá)就會(huì)自然恢復(fù)。然而，HIV 感染后 T 細(xì)胞表面 CD4 的動(dòng)態(tài)恢復(fù)過程，以及這類靶細(xì)胞的最終命運(yùn)，一直未被深入探索。

2026 年 6 月 3 日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院鄧凱教授團(tuán)隊(duì)（蔡金鋒博士、董煒博士為論文共同第一作者）在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為：HIV-1 infection converts CD4? T cells to HLA class Ⅱ-restricted CD8? T cells 的研究論文，該研究論文除了被選為同期封面文章。

該研究發(fā)現(xiàn)，HIV 感染會(huì)將部分 CD4? T 細(xì)胞重編程為 HLA-Ⅱ 類分子限制性 CD8? T 細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)性地揭示了 HIV 感染可誘導(dǎo) CD4? T 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為 CD8? T 細(xì)胞，闡明了一種 HIV 導(dǎo)致 CD4? T 細(xì)胞丟失的新機(jī)制，同時(shí)也證實(shí)了部分 CD8? T 細(xì)胞也可成為病毒隱藏和持續(xù)存在的場(chǎng)所。

封面圖片展示了感染了 HIV-1（紅色雙鏈 DNA 和單鏈 RNA）的 CD4? T 細(xì)胞（紅橙色）轉(zhuǎn)化為保留克隆性 T 細(xì)胞受體特征（綠色）的 CD8? T 細(xì)胞（藍(lán)色）的過程。這種雙色細(xì)胞從紅橙色轉(zhuǎn)變?yōu)樗{(lán)色，標(biāo)志著譜系轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵時(shí)刻。該研究在相應(yīng)的 CD4? T 細(xì)胞群體中鑒定出這一類“誘導(dǎo)型” CD8? T 細(xì)胞，并從機(jī)制上證明病毒輔助蛋白 Vpr（金色顆粒）和 TGF-β1 信號(hào)通路（亮藍(lán)色）是驅(qū)動(dòng)該過程的關(guān)鍵因素。出芽的病毒顆粒凸顯了這些誘導(dǎo)型CD8+ T細(xì)胞參與病毒儲(chǔ)庫(kù)的能力。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于 T 細(xì)胞生物學(xué)以及 HIV-1 的治愈具有重要意義。

在這項(xiàng)工作中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng) HIV 感染健康人來源的純化 CD4? T 細(xì)胞后，并非所有被感染細(xì)胞表面的 CD4 都能恢復(fù)。通過追蹤 CD4 持續(xù)下調(diào)的感染 T 細(xì)胞群體，研究團(tuán)隊(duì)意外地發(fā)現(xiàn)了一群新生成的 TCRαβ? CD4? CD8α? 細(xì)胞群體。進(jìn)一步通過 Bulk TCR-seq 和 scRNA-seq 證實(shí)，這群新生成的 CD8? T 細(xì)胞起源于感染前的 CD4? T細(xì)胞，并尤其傾向于來自調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）亞群。

在機(jī)制上，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，HIV 輔助蛋白 Vpr 是驅(qū)動(dòng)這一轉(zhuǎn)化過程的關(guān)鍵因子。Vpr 通過上調(diào) TGF-β1 并激活 SMAD3 信號(hào)通路，促使 CD4? T細(xì)胞重編程為表達(dá) CD8 的 T 細(xì)胞。

為了驗(yàn)證這一現(xiàn)象在感染者體內(nèi)真實(shí)存在，研究團(tuán)隊(duì)采集了 HIV 急性感染者以及經(jīng) ART 長(zhǎng)期控制的慢性感染者樣本，綜合運(yùn)用 scRNA-seq、scTCR-seq、完整前病毒檢測(cè)（IPDA）、病毒整合位點(diǎn)測(cè)序及 HLA 限制性檢測(cè)等手段，證實(shí) HIV 感染者 CD8? T細(xì)胞中可以檢測(cè)到病毒 RNA 及完整的前病毒 DNA，并且在同一感染者的 CD4? 和CD8? T 細(xì)胞中含有完全相同病毒整合位點(diǎn)，提示這些 CD8? T 細(xì)胞是由感染的 CD4? T細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來。此外，通過抗原特異性T細(xì)胞擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)，證實(shí)在 HIV 感染者體內(nèi)存在 HLA-Ⅱ 類分子限制性 CD8? T 細(xì)胞，它們與同一抗原特異性的 CD4? T細(xì)胞共享完全一致的 TCR。這表明，HIV 誘導(dǎo)產(chǎn)生的 CD8? T 細(xì)胞雖然轉(zhuǎn)換了 T 細(xì)胞譜系身份，但仍然保留著轉(zhuǎn)化前 CD4? T 細(xì)胞的 HLA-Ⅱ 類分子限制性特征（CD8? T 細(xì)胞在經(jīng)典免疫學(xué)場(chǎng)景下應(yīng)為 HLA-I 類分子限制性）。

HIV 感染誘導(dǎo) CD4? T 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為 CD8? T 細(xì)胞的機(jī)制

該研究開創(chuàng)性地揭示了 HIV 感染可誘導(dǎo) CD4? T 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為 CD8? T 細(xì)胞，闡明了一種 HIV 導(dǎo)致 CD4? T 細(xì)胞丟失的新機(jī)制，同時(shí)證實(shí)部分 CD8? T 細(xì)胞也可成為病毒隱藏和持續(xù)存在的場(chǎng)所。傳統(tǒng)上被認(rèn)為主要存在于 CD4? T 細(xì)胞中的病毒儲(chǔ)存庫(kù)，實(shí)際上可能比人們此前認(rèn)知的更加復(fù)雜和多樣。該研究也揭示了一種全新的病毒宿主相互作用機(jī)制，拓展了人們對(duì) T 細(xì)胞譜系轉(zhuǎn)換的理解，為未來開發(fā)針對(duì)病毒儲(chǔ)存庫(kù)及免疫重建不良的新型干預(yù)策略提供了重要指導(dǎo)意義與臨床轉(zhuǎn)化前景。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aec4912