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針對(duì)兇險(xiǎn)的家族性高膽固醇血癥，NEJM最近公布了基因編輯降脂療法的最新數(shù)據(jù)。全球數(shù)十億血脂異?；颊?，未來或?qū)⒏鎰e終身服藥，迎來“單次治療時(shí)代”。

撰文 |燕小六

降血脂，正在逐步進(jìn)入“單次治療時(shí)代”。

5月25日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布“終身降脂”療法VERVE-102的I期臨床數(shù)據(jù)，僅單次靜脈輸注，就有效改善了低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，最大降幅達(dá)62%，療效持續(xù)至少18個(gè)月。

VERVE-102是一種基因編輯療法，由于它能夠直接關(guān)閉引起高脂血癥的關(guān)鍵基因，理論上能實(shí)現(xiàn)“一針管終身”的降脂效果。

有專家評(píng)論稱，這意味著基因工程療法，在治療慢性疾病中邁出了臨床應(yīng)用的重要一步，具有醫(yī)學(xué)史意義。

英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院心臟病學(xué)教授Riyaz S.Patel分析道，臨床上，有一部分患者嘗試了一切方法，血脂仍不達(dá)標(biāo)，罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)極高。而新療法或從基因?qū)用妫瑸榛颊咛峁┙K生保護(hù)，將極大改變降血脂的基本邏輯。

LDL-C最大降幅超60%

相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，目前，我國(guó)的心血管病人數(shù)達(dá)到3.3億，每年約458萬(wàn)人死于心血管病，占全民死因構(gòu)成的40%以上。其中，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD），包括腦卒中、冠心病、心肌梗死等是主要的致死因素。

而ASCVD發(fā)病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，是以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高為主的高脂血癥。作為最常見的體檢指標(biāo)之一，研究表明，LDL-C升高會(huì)大大增加心梗、卒中甚至猝死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

VERVE-102則屬于“新一代基因編輯技術(shù)”——堿基編輯療法。

它能有效“關(guān)閉”體內(nèi)一種名為PCSK9的基因。這種基因的過度活躍，會(huì)促進(jìn)LDL受體降解，減少肝臟對(duì)LDL-C的清除，是造成高血脂的元兇之一。

根據(jù)此次發(fā)布在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的臨床研究，試驗(yàn)共招募了35名18至70歲的患者。

他們均被診斷為雜合性家族性高膽固醇血癥（HeFH）或早發(fā)冠狀動(dòng)脈疾病。其中有71%的患者，已嘗試過聯(lián)合大劑量他汀和其他口服降脂藥治療，但LDL-C仍居高不下。

而研究結(jié)果顯示，使用不同劑量的VERVE-102治療后，患者的LDL-C平均降低9%至62%。在最高劑量組，LDL-C水平更是從治療前的128mg/dl，降至51mg/dl，絕對(duì)降幅達(dá)77mg/dl。

研究人員還評(píng)估了治療后的長(zhǎng)期療效。結(jié)果表明，在長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月的隨訪追蹤中，受試者的降脂效果平穩(wěn)。

安全性方面，VERVE-102在各劑量水平下表現(xiàn)良好，患者耐受性良好，未出現(xiàn)治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件或劑量限制性毒性。35名受試者均完成給藥，無(wú)人中途退出。

永久關(guān)閉“問題基因”

VERVE-102能取得如此成績(jī)，和其作用機(jī)制有關(guān)。

早在20多年前，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)了PCSK9基因的存在。它曾經(jīng)是一個(gè)“好基因”，在食物匱乏的年代，能通過升高膽固醇，幫助人類祖先儲(chǔ)存能量。

而隨著近代生活條件改善，膽固醇逐漸變?yōu)橐环N負(fù)擔(dān)。越來越多研究開始發(fā)現(xiàn)，那些先天存在PCSK9功能缺失的人，膽固醇能長(zhǎng)期處于極低水平，不僅無(wú)害，反而對(duì)心血管有保護(hù)作用。

以此為思路，PCSK9抑制劑在過去十余年間相繼問世，包括每?jī)芍芑蛎吭伦⑸湟淮蔚膯慰寺】贵w、每半年注射一次的小核酸類藥物，都能顯著改善LDL-C，降幅均在50%左右。

但這些PCSK9抑制劑存在共性問題。它們只是持續(xù)阻斷PCSK9蛋白功能，一旦停藥，“壞蛋白”重新產(chǎn)生，LDL-C也隨之反彈。

VERVE-102走的是另一條路：從基因?qū)用嬗谰藐P(guān)閉PCSK9基因表達(dá)。簡(jiǎn)單理解，過去藥物主要是“壓制”PCSK9，而VERVE-102是“讓它消失”。

前述NEJM研究顯示，各劑量組從用藥第28天開始，均觀察到PCSK9下降。最高劑量組較基線的平均下降幅度達(dá)88%。在長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月的隨訪中，PCSK9降幅得到維持。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》中文官方公眾號(hào)“NEJM醫(yī)學(xué)前沿”指出，從藥效強(qiáng)度看，在1.0mg/kg（高劑量組）的VERVE-102劑量隊(duì)列中，LDL-C平均降幅已接近長(zhǎng)期PCSK9抑制劑療效。

“維持超過50%的LDL-C降低，并具有良好安全性，是這類治療希望達(dá)到的重要門檻。VERVE-102最高劑量，目前跨過了這一門檻?！蔽恼轮赋?。

有專家分析稱，如果未來進(jìn)入臨床，VERVE-102可能會(huì)優(yōu)先用于極高?；颊?。比如已經(jīng)確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，在傳統(tǒng)藥物最大耐受劑量下LDL-C仍無(wú)法達(dá)標(biāo)，或難以長(zhǎng)期堅(jiān)持治療的患者。

對(duì)中國(guó)患者意義重大

對(duì)于我國(guó)的家族性高膽固醇血癥（FH）患者而言，VERVE-102的研究進(jìn)展，是格外值得關(guān)注的消息。相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)成人（35-75歲）FH的總體患病率約為0.13%，患病人數(shù)接近800萬(wàn)。

因?yàn)樘焐鷶y帶變異基因，F(xiàn)H患者自出生起，就暴露于高LDL-C水平（通常＞4.9mmol/L）。一部分人在最大耐受劑量口服降脂治療下仍無(wú)法達(dá)標(biāo)，首次心血管事件往往發(fā)生在青壯年時(shí)期。

此外，還有大量患者對(duì)自己的遺傳風(fēng)險(xiǎn)一無(wú)所知，確診時(shí)很可能已經(jīng)錯(cuò)過了早期干預(yù)窗口。再加上因?yàn)椤敖K身服藥”造成的依從性較低，這些患者都急需更便捷、療效更顯著的治療方案。

有分析指出，最先受益于一次性基因編輯療法的，是年輕的HeFH患者或早發(fā)冠心病患者。他們體內(nèi)的高LDL-C的暴露已累計(jì)數(shù)十年，未來幾十年的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于常人，迫切需要從根源上降低LDL-C水平的治療。

而相比于年輕患者“預(yù)防早發(fā)心?！钡木薮螳@益，老年患者由于預(yù)期壽命短等原因，絕對(duì)“獲益風(fēng)險(xiǎn)比”空間較小，或更合適維持原有的治療方案。

當(dāng)然，盡管VERVE-102初步療效數(shù)據(jù)優(yōu)異，但距離真正落地，還有相當(dāng)長(zhǎng)的路要走。

此次研究的樣本量較小、隨訪時(shí)間有限，同時(shí)缺乏治療后患者的心血管事件結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》指出，本研究受試者不能完全代表真實(shí)世界中更復(fù)雜的人群，尤其是合并癥更多、病情更復(fù)雜，或正在接受多種藥物治療的患者。

另一方面，體內(nèi)基因編輯是不可逆操作，包括脫靶、潛在免疫反應(yīng)、肝臟安全性等安全性問題，都需要長(zhǎng)期隨訪檢驗(yàn)，這也是所有后續(xù)研究必須回答的問題。

據(jù)了解，目前，美國(guó)FDA已授予VERVE-102快速通道認(rèn)證，以降低高脂血癥和高終生心血管風(fēng)險(xiǎn)參與者的LDL-C。研發(fā)企業(yè)稱，計(jì)劃在今年年底前啟動(dòng)VERVE-102的Ⅱ期臨床研究。

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本文來源：醫(yī)學(xué)界

責(zé)任編輯：銀子

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