近日，全球醫(yī)藥巨頭禮來在代謝疾病領域再落關鍵一子。制藥巨頭禮來公司與生物技術公司Nimbus Therapeutics宣布達成一項價值高達13億美元的研究合作與許可協(xié)議，雙方將共同開發(fā)用于治療肥胖及其他代謝性疾病的新型口服小分子藥物。

根據協(xié)議，Nimbus有資格獲得總計5500萬美元的前期及階段性付款，以及最高達13億美元的開發(fā)、銷售里程碑獎勵和基于凈銷售額的分級特許權使用費。這項合作建立在雙方此前在心血管代謝疾病領域的合作基礎之上，旨在利用Nimbus的計算化學和人工智能驅動藥物發(fā)現平臺，推進早期小分子口服減肥療法的研發(fā)。

01

從計算出發(fā)瞄準“難成藥”靶點，搭建AI+實驗閉環(huán)引擎

Nimbus Therapeutics成立于2009年，總部位于美國馬薩諸塞州波士頓，是一家基于結構分析進行藥物發(fā)現的創(chuàng)新企業(yè)，利用人工智能技術結合計算化學方法來開發(fā)具有突破性的小分子藥物。自其前身Nimbus Discovery時代起，公司就確立了清晰使命：瞄準那些經過生物學驗證但傳統(tǒng)方法難以攻克的藥物靶點。

“16年的生物技術案例研究”——這是Nimbus首席執(zhí)行官Abbas Kazimi對公司的定位。他表示，Nimbus誕生后，創(chuàng)始團隊當時思考的核心問題是：如何打造一個更具資本效率的生物技術公司？基于這一思考，Nimbus確立了三大支柱：一是純粹的計算驅動藥物發(fā)現，即真正將已有的計算化學工具付諸實踐；二是打造更為虛擬化的組織架構；三是其獨特的商業(yè)模式：構建資產、達到價值拐點、退出、回籠資本、再融資、循環(huán)往復。

Nimbus的核心競爭力在于構建了一個“AI+實驗”的深度閉環(huán)研發(fā)引擎。該平臺并非簡單應用算法，而是將X射線晶體學、冷凍電鏡獲取的原子級蛋白質結構，與基于物理原理的分子模擬、機器學習預測模型進行系統(tǒng)性整合成為AI制藥工具箱。借此，團隊能在原子層面理性設計出兼具高效力與高選擇性的小分子化合物，實現對TYK2、HPK1等復雜靶點的精準“狙擊”。

這種從計算出發(fā)、以前沿結構生物學為基石的方法，使其持續(xù)將針對“不可成藥”靶點的突破性分子推進至臨床階段，從而不斷吸引全球制藥巨頭的戰(zhàn)略押注。

Nimbus的工具箱（圖源：Nimbus Therapeutics官網）

02

加州理工、牛津、哈佛精英集結，團隊坐擁重磅BD與30年藥研經驗

Nimbus擁有一支跨學科團隊。聯(lián)合創(chuàng)始人兼董事長Bruce Booth是生命科學風險投資領域的知名人物，曾聯(lián)合創(chuàng)立或早期投資多家生物技術公司。其中Avila Therapeutics、Stromedix等先后被Celgene、Biogen等大型藥企收購。這種“構建－退出”的經驗直接塑造了Nimbus的商業(yè)模式。此前，他曾在醫(yī)療保健投資公司Caxton Health Holdings擔任高管，并在麥肯錫擔任副首席顧問。同時，他是英國馬歇爾學者，并擁有牛津大學分子免疫學博士學位。

另一位聯(lián)合創(chuàng)始人Ramy Farid曾是羅格斯大學化學系助理教授，研究方向為計算蛋白質設計。他開發(fā)的創(chuàng)新性對接算法曾成為《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）年度被引次數最多的文章，為Nimbus的計算平臺奠定了技術根基。此外，他擁有加州理工學院化學博士學位，并曾是賓夕法尼亞大學的NIH博士后研究員。

首席執(zhí)行官Abbas Kazimi擁有哈佛大學的碩士學位，在戰(zhàn)略規(guī)劃、業(yè)務發(fā)展和融資方面經驗豐富。自2014年加入Nimbus以來，他協(xié)助該公司獲得了超過6.3億美元的股權融資，并推動了總價值達80多億美元的交易項目，包括將TYK2項目以60億美元出售給武田制藥、NASH項目以12億美元出售給吉利德。

研發(fā)總裁Peter J. Tummino博士擁有超過30年的藥物發(fā)現經驗，自2019年以首席科學官的身份加入Nimbus以來，領導團隊將多個項目推進至臨床階段。在加入Nimbus之前，他曾擔任詹森制藥的全球藥物發(fā)現部門副總裁，在葛蘭素史克期間推動多種表觀遺傳學藥物進入臨床試驗階段，包括獲批用于腫瘤治療的達布瑞尼（BRAF抑制劑）和特拉姆替尼（MEK抑制劑）。此外，他擁有密歇根大學生物化學博士學位，共發(fā)表了85篇經過同行評審的學術論文。

Nimbus的其他核心成員包括高級副總裁兼化學部門負責人Scott Edmondson博士，在其職業(yè)生涯中，領導團隊成功研發(fā)出了十余種臨床候選藥物，其中兩種已上市銷售；首席財務官Ian Sanderson在2019年被《波士頓商業(yè)雜志》評為“年度小型企業(yè)首席財務官”，曾在Boston Pharmaceuticals和Catabasis Pharmaceuticals擔任首席財務官；腫瘤治療領域負責人兼高級副總裁Anita Scheuber博士在制藥行業(yè)擁有超過15年的腫瘤學臨床開發(fā)經驗；計算化學與結構生物學副總裁Dan Price在GSK工作了16年，并參與了四種處于臨床研發(fā)階段的藥物的發(fā)現。這些跨領域專長共同構成了Nimbus從靶點選擇到臨床推進的完整能力鏈。

部分領導者（圖源：Nimbus Therapeutics官網）

這支由頂尖科學家、藥物研發(fā)專家和商業(yè)領袖組成的團隊，是Nimbus實現其“通過精準小分子設計研發(fā)突破性藥物”使命的關鍵。

03

橫跨腫瘤、代謝與免疫，構建多元化產品矩陣

Nimbus的研發(fā)管線橫跨腫瘤學、免疫學和代謝性疾病領域。

在腫瘤方面，其主導項目NDI-219216是一種針對微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）腫瘤的WRN解旋酶非共價抑制劑。WRN是一種參與DNA復制與修復的解旋酶，對于MSI-H腫瘤而言是有效的合成致死靶點，常見于結直腸癌、胃癌及子宮內膜癌。臨床前數據顯示，NDI-219216能在MSI-H腫瘤細胞中引發(fā)DNA損傷反應，從而抑制細胞存活并促進癌細胞死亡。目前，該藥物的1/2期臨床試驗劑量遞增階段已完成，數據顯示良好的安全性和靶點抑制特性。

管線情況（圖源：Nimbus Therapeutics官網）

在免疫學領域，Nimbus擁有處于臨床階段的SIK2抑制劑項目。SIK家族成員屬于鹽誘導激酶，它們參與調控那些會引發(fā)炎癥反應等病理過程的轉錄程序，并抑制機體修復機制。因此，SIK抑制劑有望通過阻斷這些病理途徑并促進機體修復來糾正這種失衡狀態(tài)。

在代謝性疾病領域，除了與禮來新合作的口服減肥藥項目外，Nimbus此前與禮來在AMPK激活劑項目上已有合作。AMPK是感知能量狀況并維持代謝平衡的關鍵激酶，Nimbus通過結合結構生物學與計算化學的方法，致力于尋找能夠選擇性激活AMPK異三聚體中特定亞型的小分子活化劑，用于治療糖尿病、糖尿病腎病以及與代謝紊亂相關的脂肪性肝炎等代謝性疾病。

此外，Nimbus還有多個未公開的臨床前項目在推進中。

04

合作禮來、吉利德、武田，BD總額高達100億美元

Nimbus的價值已被一系列重大商業(yè)成功所驗證。

2016年，其肝臟ACC抑制劑項目NDI-010976被吉利德以首付4億美元、總額12億美元收購，該藥物目前正在進行治療代謝相關脂肪性肝炎的二期臨床試驗。

2022年，其選擇性TYK2抑制劑Zasocitinib（原NDI-034858）被武田制藥以高達60億美元的總交易額收購，Nimbus獲得40億美元預付款及后續(xù)最高20億美元里程碑款，該藥物正在開展多項二期/三期臨床試驗。同年，Nimbus與禮來就AMPK小分子激活劑達成研究合作及許可協(xié)議。

在股權融資方面，Nimbus自成立以來已完成多輪融資，累計募集超過6.37億美元。投資者包括ATLAS VENTURE、Bain Capital Life Sciences、RA Capital、禮來風投和輝瑞等機構。此外，Nimbus還曾與基因泰克、賽爾基因等達成多項價值超15億美元的許可協(xié)議。

全球AI制藥公司都在探索計算物理驅動藥物發(fā)現的路徑，但像Nimbus這樣頻繁完成重磅交易并推進多個自研管線進入臨床的仍屬鳳毛麟角。Nimbus的崛起路徑表明，AI與計算技術在制藥價值最終必須通過能夠解決真正臨床需求的分子來體現，并且要經歷嚴謹的臨床驗證和商業(yè)轉化的考驗。

國內，AI制藥浪潮同樣方興未艾，涌現了一批創(chuàng)新企業(yè)。中國企業(yè)在AI算法效率、自動化實驗室建設和早期化合物生成方面展現了巨大活力，部分公司的管線也已進入臨床階段。

總體來看，Nimbus的差異主要體現在兩個方面：一是對具有深厚生物學基礎的“難成藥”靶點進行源頭性、顛覆性設計的能力，這需要計算模型與實驗生物學更深刻、更長時間的融合；二是其產出成果獲得國際頂尖藥企以數十億美元級別進行“投票”的頻次和規(guī)模，恰好代表全球產業(yè)界對其科學創(chuàng)新質量與潛力的最高認可，形成可持續(xù)的“研發(fā)+驗證”閉環(huán)。

*封面圖片來源：123rf

文｜鄒孟廷

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