編輯丨王多魚

排版丨水成文

T 細(xì)胞受體（TCR）復(fù)合物由一個負(fù)責(zé)識別抗原的 TCRα/β 模塊和三個二聚體 CD3 模塊（CD3γ/ε、CD3δ/ε'、CD3ζ/ζ'）組成，后者在啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。每個TCR-CD3復(fù)合物包含兩條 ε 鏈，它們分別與 γ 鏈和 δ 鏈配對，形成 CD3γ/ε 和 CD3δ/ε'。 靶向 TCR-CD3 復(fù)合物可激活 T 細(xì)胞， 且不受 MHC 限制，從而殺傷腫瘤或自身反應(yīng)性細(xì)胞，在腫瘤免疫治療和自身免疫病干預(yù)中具有重要應(yīng)用價值，然而，隨之而來的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS，俗稱細(xì)胞因子風(fēng)暴）限制了其應(yīng)用。

2026 年 6 月 2 日，哈爾濱工業(yè)大學(xué)黃志偉團(tuán)隊(duì)（李想、黃不了、邵恩澤和朱玉威為論文共同第一作者）在Vita期刊發(fā)表了題為：Structural mechanism of biased activation of T cell receptor by a high-affinity antibody 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)了一種新型 TCR- CD3 特異性抗體——4B1，其在強(qiáng)效激活 T 細(xì)胞的同時，顯著減少細(xì)胞因子釋放，并進(jìn)一步揭示了其偏向性激活 T 細(xì)胞的分子機(jī)制，表明了細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）取決于 TCR-CD3 抗體誘導(dǎo)的 TCR 聚集程度，而非其結(jié)合親和力，為開發(fā)更安全、更有效的 TCR- CD3 靶向治療策略開辟了新機(jī)遇。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)鑒定了一種 TCR-CD3 特異性抗體——4B1，其具有高結(jié)合親和力。

與已知的抗 TCR-CD3 抗體OKT3（被廣泛應(yīng)用于過繼細(xì)胞治療中對外周血 T 細(xì)胞、CAR-T 細(xì)胞和 TCR-T 細(xì)胞的體外激活與擴(kuò)增）相比，4B1 能夠在增強(qiáng) T 細(xì)胞活化的同時顯著減少細(xì)胞因子釋放。基于 4B1 的雙特異性抗體（BsAb）在人源化小鼠中展現(xiàn)出更優(yōu)的腫瘤清除能力，同時具有較低的細(xì)胞因子誘導(dǎo)活性，表明 4B1 能夠?qū)?T 細(xì)胞細(xì)胞毒性作用與炎癥性細(xì)胞因子釋放解耦聯(lián)。

冷凍電鏡分析顯示，4B1 Fab 片段特異性結(jié)合單個 CD3ε 亞基，與 TCR-CD3 復(fù)合物形成 1:1 化學(xué)計量比，而 OKT3 Fab 片段則與兩個 CD3ε 亞基結(jié)合，形成 2:1 化學(xué)計量比。共聚焦顯微鏡顯示，4B1 誘導(dǎo)溫和的 TCR 聚集，而 OKT3 則導(dǎo)致 TCR-CD3 復(fù)合物的強(qiáng)效聚集。此外，與 OKT3 引發(fā)的快速、強(qiáng)烈反應(yīng)相比，4B1 在 T 細(xì)胞中觸發(fā)延遲且溫和的 CD3ζ 磷酸化和細(xì)胞內(nèi)鈣信號。

4B1 與 OKT3 結(jié)合的 TCR-CD3 復(fù)合物的結(jié)構(gòu)比較

綜合上述數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論——細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）取決于 TCR-CD3 抗體誘導(dǎo)的 TCR 聚集程度，而非其結(jié)合親和力。

總的來說，該研究鑒定了一種新型 TCR- CD3 特異性抗體——4B1，并揭示了其 T 細(xì)胞活化的偏向性機(jī)制，為開發(fā)更安全、更有效的 TCR- CD3 靶向治療策略開辟了新機(jī)遇。

論文鏈接：

https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.03.0021