題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

二甲雙胍，是全球最常用降糖藥之一，除了降糖以外，其一再被證明具有抗衰、抗癌、神經(jīng)保護(hù)等作用。因此，一度被人們譽(yù)為「神藥」。

近年來，靶向線粒體呼吸鏈復(fù)合物I成為抗癌熱門方向，因其可破壞腫瘤細(xì)胞的能量代謝。然而，強(qiáng)效復(fù)合物I抑制劑毒副作用嚴(yán)重，限制了其臨床轉(zhuǎn)化。二甲雙胍作為中等強(qiáng)度復(fù)合物I抑制劑，安全性極佳。

盡管二甲雙胍抗癌價(jià)值明確，但其核心靶點(diǎn)一直存在爭(zhēng)議。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中，抑制復(fù)合物I所需的二甲雙胍濃度，存在巨大差異。此外，學(xué)術(shù)界還提出多個(gè)潛在靶點(diǎn)，缺乏統(tǒng)一核心機(jī)制定論。

近日，加拿大蒙特利爾大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在"eLife"期刊上發(fā)表了一篇題為" The Role of ATP Synthase Subunit e (ATP5I) in Mediating the Metabolic and Antiproliferative Effects of Metformin "的研究論文。

研究顯示，ATP合酶e亞基（ATP5I），是二甲雙胍發(fā)揮抗腫瘤作用的核心線粒體靶點(diǎn)，而非復(fù)合物I，顛覆了二甲雙胍僅靶向復(fù)合物I的傳統(tǒng)認(rèn)知，為開發(fā)更安全、更有效的抗腫瘤藥物提供了新的分子靶點(diǎn)。

圖源：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究人員設(shè)計(jì)了一種生物素功能化的雙胍探針（BFB），結(jié)合質(zhì)譜分析、基因編輯、代謝分析、CRISPR篩選等技術(shù)，全面分析了二甲雙胍的線粒體靶點(diǎn)。

通過雙胍探針，研究團(tuán)隊(duì)成功識(shí)別出ATP5I為雙胍類藥物特異性結(jié)合蛋白，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ATP5I與雙胍類藥物的結(jié)合親和力在微摩爾級(jí)別，遠(yuǎn)低于抑制復(fù)合體I所需的毫摩爾濃度。

ATP5I，是細(xì)胞中ATP合酶的一個(gè)關(guān)鍵結(jié)構(gòu)亞基，對(duì)維持ATP合酶形成二聚體/寡聚體和線粒體內(nèi)膜嵴結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。

在胰腺癌細(xì)胞中，通過CRISPR-Cas9技術(shù)敲除ATP5I后，癌細(xì)胞表現(xiàn)出與二甲雙胍處理高度一致的表型，包括線粒體網(wǎng)絡(luò)碎片化、嵴結(jié)構(gòu)破壞、NAD+/NADH比值顯著下降、氧化磷酸化被抑制、被迫轉(zhuǎn)向糖酵解供能，同時(shí)增殖能力顯著下降。

值得注意的是，ATP5I敲除癌細(xì)胞對(duì)雙胍類藥物產(chǎn)生了明顯的耐藥性，而向ATP5I敲除細(xì)胞重新導(dǎo)入正常ATP5I，可完全恢復(fù)線粒體形態(tài)、重塑能量代謝平衡，并恢復(fù)對(duì)雙胍類藥物的敏感性。

這強(qiáng)烈提示，ATP5I，可能是二甲雙胍發(fā)揮抗腫瘤作用的核心。

胰腺癌細(xì)胞敲除ATP5I的影響（圖源：論文截圖）

機(jī)制上，二甲雙胍長期處理會(huì)破壞ATP合酶的正常組裝，導(dǎo)致大量未成熟組裝中間體堆積，與ATP5I敲除細(xì)胞表型高度一致。然而，復(fù)合物I抑制劑無法誘導(dǎo)這一現(xiàn)象，證明這一效應(yīng)不依賴復(fù)合物I通路。

重要的是，研究人員還在淋巴瘤細(xì)胞中開展了大規(guī)模CRISPR篩選，結(jié)果顯示，二甲雙胍處理后的基因互作特征，與ATP合酶抑制劑高度相似，而與復(fù)合物I抑制劑截然不同，為二甲雙胍通過ATP合酶（而非復(fù)合物I）發(fā)揮抗癌作用提供了遺傳學(xué)證據(jù)。

研究人員表示，這項(xiàng)研究首次證明，雙胍類藥物通過靶向ATP5I，擾亂ATP合酶組裝、破壞線粒體嵴結(jié)構(gòu)，從而間接影響呼吸鏈功能，抑制氧化磷酸化，重塑癌細(xì)胞代謝。

綜上，這項(xiàng)研究闡明了二甲雙胍抗癌的分子機(jī)制，顛覆了二甲雙胍僅靶向復(fù)合物I的傳統(tǒng)認(rèn)知，確認(rèn)了ATP5I是二甲雙胍發(fā)揮抗癌作用的核心線粒體靶點(diǎn)，與以往毒性較大的復(fù)合物I抑制劑不同，ATP5I可能是一個(gè)更具潛力的治療靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.7554/eLife.102680.2

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