“君子不器”的GLP-1藥物，離抗癌還有多遠(yuǎn)？

司美格魯肽和替爾泊肽早已打破了降糖減重的邊界，在心血管與腎臟保護(hù)領(lǐng)域大展拳腳。而ASCO 2026帶來(lái)的最新信號(hào)，更是將其推向了醫(yī)學(xué)新高地——腫瘤學(xué)。

來(lái)自Cleveland Clinic的研究者在ASCO 2026摘要3143中報(bào)告，早期至局部進(jìn)展期實(shí)體瘤患者在癌癥診斷后使用GLP-1受體激動(dòng)劑，與進(jìn)展至IV期疾病風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)。雖然這僅是真實(shí)世界數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)發(fā)現(xiàn)，尚不能證明因果關(guān)系，也不足以支持GLP-1藥物直接用于腫瘤治療，但其意義已不言而喻：GLP-1的醫(yī)學(xué)價(jià)值，正從代謝領(lǐng)域跨界至腫瘤進(jìn)展與微環(huán)境調(diào)控。

這可能是ASCO 2026最值得關(guān)注的跨學(xué)科信號(hào)之一。

圖片來(lái)源：ascopubs.org

01

GLP-1腫瘤學(xué)研究，亮相ASCO 2026

ASCO 2026摘要3143的研究題目為“Can GLP-1 receptor agonists mitigate cancer progression?A propensity-matched analysis across seven solid tumors”。研究者識(shí)別出10225例在I至III期癌癥診斷后開(kāi)始GLP-1受體激動(dòng)劑治療的患者，再將GLP-1使用者與DPP-4抑制劑使用者進(jìn)行1:1傾向評(píng)分匹配。最終匹配隊(duì)列為6056對(duì)，共12112例患者。

這項(xiàng)研究納入7類(lèi)與肥胖或代謝異常存在一定關(guān)聯(lián)的實(shí)體瘤，包括乳腺腺癌、前列腺腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸腺癌、肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌和胰腺腺癌。研究主要終點(diǎn)為I至III期癌癥進(jìn)展至IV期疾病。

選擇DPP-4抑制劑作為對(duì)照具有現(xiàn)實(shí)意義。GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑都用于糖尿病治療，研究設(shè)計(jì)能夠在一定程度上減少單純比較用藥者與不用藥者帶來(lái)的偏倚。研究者還在匹配中納入人口學(xué)特征、BMI、血糖因素、吸煙、合并癥、癌癥篩查頻率、腫瘤治療和伴隨用藥等因素。即便如此，真實(shí)世界回顧性研究仍無(wú)法完全排除殘余混雜因素。

這項(xiàng)研究最值得關(guān)注的數(shù)據(jù)來(lái)自4類(lèi)癌癥：非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和肝細(xì)胞癌。GLP-1組進(jìn)展至IV期的比例均低于DPP-4抑制劑組，并達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著（表1）。

表1 ASCO 2026摘要3143中，GLP-1與早期至局部進(jìn)展期實(shí)體瘤轉(zhuǎn)移性進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)

數(shù)據(jù)來(lái)源：https://www.asco.org/annual-meeting

從相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)看，非小細(xì)胞肺癌的信號(hào)最強(qiáng)，HR（風(fēng)險(xiǎn)比）為0.50，提示GLP-1組進(jìn)展至IV期的風(fēng)險(xiǎn)約為DPP-4抑制劑組的一半。乳腺癌HR為0.57，肝細(xì)胞癌HR為0.62，結(jié)直腸癌HR為0.69。前列腺癌、腎細(xì)胞癌和胰腺癌方向上也偏向GLP-1RA組，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。胰腺癌樣本量只有120對(duì)，統(tǒng)計(jì)效能有限，不能據(jù)此得出明確陰性結(jié)論。

安全性方面，摘要顯示GLP-1組較對(duì)照組未觀察到顯著增加的不良事件信號(hào)。ASCO新聞稿進(jìn)一步指出，胃部或胰腺炎癥事件在GLP-1組并未高于DPP-4抑制劑組。對(duì)于腫瘤患者而言，這一點(diǎn)尤其重要，因?yàn)镚LP-1類(lèi)藥物在臨床使用中常被關(guān)注胃腸道反應(yīng)、胰腺炎等潛在風(fēng)險(xiǎn)。

這項(xiàng)研究的另一部分使用The Cancer Genome Atlas數(shù)據(jù)，評(píng)估腫瘤組織GLP-1受體表達(dá)與總生存之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，在7類(lèi)腫瘤中，較高的GLP-1受體表達(dá)與更好的總生存相關(guān)，HR為0.67。乳腺癌中這一關(guān)聯(lián)更明顯，HR為0.55。

這部分?jǐn)?shù)據(jù)雖然不能證明GLP-1藥物直接抑制腫瘤進(jìn)展，但它讓臨床觀察具有更強(qiáng)的生物學(xué)可解釋性。如果GLP-1信號(hào)通路只是一個(gè)代謝背景因素，那么GLP-1受體表達(dá)與總生存之間未必會(huì)出現(xiàn)這樣的關(guān)聯(lián)。現(xiàn)在的結(jié)果提示，GLP-1受體可能與部分腫瘤的生物學(xué)行為有關(guān)，至少值得在機(jī)制層面繼續(xù)研究。

GLP-1類(lèi)藥物的潛在抗腫瘤路徑目前仍處于假設(shè)階段?？赡軝C(jī)制包括改善胰島素抵抗和高血糖環(huán)境，降低慢性炎癥水平，改變脂肪組織與腫瘤微環(huán)境之間的信號(hào)交流，影響免疫細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞上的GLP-1受體信號(hào)，也可能涉及腫瘤細(xì)胞能量利用和代謝重編程。不同癌種之間信號(hào)強(qiáng)弱不同，也提示GLP-1相關(guān)作用很可能受腫瘤類(lèi)型、受體表達(dá)、代謝背景和治療組合的共同影響。

02

從癌癥預(yù)防到腫瘤進(jìn)展，GLP-1能否有效“超綱”

GLP-1與腫瘤的關(guān)系并非第一次受到關(guān)注。過(guò)去幾年，GLP-1類(lèi)藥物在癌癥預(yù)防方面已經(jīng)出現(xiàn)一些真實(shí)世界研究信號(hào)，尤其是結(jié)直腸癌和部分肥胖相關(guān)腫瘤。肥胖、2型糖尿病、胰島素抵抗和慢性低度炎癥，與多種癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。GLP-1類(lèi)藥物通過(guò)降低體重、改善血糖和減輕炎癥，理論上可能影響癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

ASCO 2026摘要3143把問(wèn)題進(jìn)一步推進(jìn)到癌癥診斷之后。研究者關(guān)心的不再只是GLP-1是否減少某些癌癥發(fā)生，而是患者已經(jīng)確診I至III期實(shí)體瘤后，GLP-1暴露是否與轉(zhuǎn)移性進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這個(gè)問(wèn)題對(duì)腫瘤學(xué)的意義更直接，因?yàn)閺腎至III期進(jìn)展至IV期往往意味著治療目標(biāo)、預(yù)后和醫(yī)療資源需求發(fā)生根本改變。

ASCO 2026同期還出現(xiàn)多項(xiàng)GLP-1相關(guān)真實(shí)世界研究，涉及乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、乳腺癌高危人群一級(jí)預(yù)防、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療人群的生存和免疫相關(guān)不良事件，以及乳腺癌系統(tǒng)治療背景下GLP-1使用與死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。雖然這些研究大多仍屬于觀察性數(shù)據(jù)，但它們共同構(gòu)成一個(gè)趨勢(shì)：GLP-1正在從內(nèi)分泌和代謝科用藥，逐步進(jìn)入腫瘤科醫(yī)生需要認(rèn)真理解和監(jiān)測(cè)的藥物類(lèi)別。

這并不意味著腫瘤患者應(yīng)當(dāng)因?yàn)榭拱┠康闹鲃?dòng)使用GLP-1類(lèi)藥物。它意味著在越來(lái)越多肥胖、糖尿病和腫瘤共病患者中，GLP-1用藥已經(jīng)成為腫瘤治療全程管理中無(wú)法忽視的變量。未來(lái)腫瘤臨床研究需要更系統(tǒng)地記錄患者體重、代謝狀態(tài)、GLP-1暴露、伴隨降糖藥、免疫治療和內(nèi)分泌治療等因素，否則一些真實(shí)世界結(jié)局很難被準(zhǔn)確解釋。

03

ASCO 2026的真正意義：代謝治療與腫瘤治療邊界正在變得模糊

GLP-1類(lèi)藥物進(jìn)入腫瘤學(xué)視野，反映了一個(gè)更深層的變化。腫瘤治療長(zhǎng)期以腫瘤細(xì)胞本身為中心，圍繞驅(qū)動(dòng)突變、靶向通路、免疫逃逸、細(xì)胞毒殺傷和抗體偶聯(lián)遞送展開(kāi)。代謝疾病治療則主要關(guān)注血糖、體重、脂質(zhì)、心血管和腎臟結(jié)局。隨著肥胖、糖尿病和癌癥之間的流行病學(xué)聯(lián)系不斷被確認(rèn)，這兩個(gè)領(lǐng)域之間的邊界正在變得模糊。

肥胖和糖尿病并不是腫瘤治療中的背景噪音。高胰島素狀態(tài)、慢性炎癥、脂肪組織分泌因子、免疫細(xì)胞功能改變和腫瘤微環(huán)境重塑，都可能影響腫瘤發(fā)生、進(jìn)展和治療反應(yīng)。GLP-1類(lèi)藥物恰好作用于這些交叉節(jié)點(diǎn)，因此其腫瘤相關(guān)研究具有合理性。

與傳統(tǒng)抗癌藥不同，GLP-1類(lèi)藥物即使未來(lái)在腫瘤領(lǐng)域獲得進(jìn)一步證據(jù)，也更可能首先以輔助性、伴隨性或風(fēng)險(xiǎn)管理工具的形式進(jìn)入臨床研究。它的潛在價(jià)值可能不是直接縮小腫瘤，而是降低進(jìn)展至轉(zhuǎn)移性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，改善代謝和炎癥狀態(tài)，優(yōu)化免疫治療耐受性，或在特定患者群體中改善長(zhǎng)期結(jié)局。對(duì)應(yīng)的臨床終點(diǎn)也可能更多集中于轉(zhuǎn)移進(jìn)展、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存、無(wú)事件生存、總生存和安全性，而不是傳統(tǒng)意義上的客觀緩解率。

這也是ASCO 2026這組數(shù)據(jù)的重要啟發(fā)。腫瘤藥物開(kāi)發(fā)不只依賴(lài)新的細(xì)胞毒載荷、新靶點(diǎn)或新抗體格式。腫瘤患者的代謝狀態(tài)、炎癥狀態(tài)和免疫底盤(pán)，同樣可能成為影響疾病進(jìn)程的關(guān)鍵變量。GLP-1類(lèi)藥物的臨床普及，讓這一問(wèn)題第一次擁有了足夠大的真實(shí)世界人群基礎(chǔ)。

04

仍需謹(jǐn)慎：觀察性研究不能直接改寫(xiě)臨床實(shí)踐

這項(xiàng)研究值得重視，也需要保持邊界感。它是傾向評(píng)分匹配后的真實(shí)世界回顧性研究，不能證明GLP-1直接導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降。GLP-1使用者可能在醫(yī)療可及性、體重管理、篩查頻率、合并癥控制、腫瘤治療依從性和生活方式方面與對(duì)照組存在差異。研究者已經(jīng)盡力匹配多個(gè)變量，但真實(shí)世界數(shù)據(jù)無(wú)法完全消除這些影響。

另一個(gè)需要注意的問(wèn)題是藥物暴露和時(shí)間關(guān)系。癌癥診斷后開(kāi)始GLP-1治療的患者，可能具有不同的身體狀況和治療窗口。能夠接受并持續(xù)使用GLP-1的人群，可能整體健康狀況更好，也可能更容易接受規(guī)范隨訪和綜合管理。此類(lèi)因素都可能影響腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

此外，不同癌種之間結(jié)果并不一致。非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和肝細(xì)胞癌達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著；前列腺癌、腎細(xì)胞癌和胰腺癌未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。GLP-1信號(hào)是否存在癌種特異性，是否與受體表達(dá)、肥胖相關(guān)性、腫瘤微環(huán)境或治療類(lèi)型有關(guān)，還需要機(jī)制研究和前瞻性臨床試驗(yàn)回答。

因此，現(xiàn)階段最穩(wěn)妥的表述是：GLP-1使用與部分實(shí)體瘤較低的轉(zhuǎn)移性進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這是一個(gè)值得驗(yàn)證的臨床信號(hào)，還不是可以直接轉(zhuǎn)化為抗癌治療建議的證據(jù)。

05

如果隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，GLP-1的商業(yè)和臨床邊界將再次擴(kuò)大

GLP-1類(lèi)藥物已經(jīng)擁有巨大的市場(chǎng)體量。肥胖癥、2型糖尿病、心血管風(fēng)險(xiǎn)管理和腎臟保護(hù)，已經(jīng)構(gòu)成其增長(zhǎng)基礎(chǔ)。如果未來(lái)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)GLP-1能夠降低特定癌種的轉(zhuǎn)移進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，其影響將超出單一適應(yīng)癥擴(kuò)展。

首先，腫瘤患者共病管理會(huì)發(fā)生變化。肥胖或2型糖尿病合并癌癥的患者，可能成為最先被研究和分層管理的人群。腫瘤科、內(nèi)分泌科、營(yíng)養(yǎng)科和心血管代謝團(tuán)隊(duì)之間的協(xié)作會(huì)更加重要。

其次，腫瘤臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)將出現(xiàn)新的變量。GLP-1暴露可能需要被納入基線特征和分層因素，尤其是在乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌和肺癌等人群中。對(duì)于免疫治療、內(nèi)分泌治療和靶向治療研究而言，患者的代謝干預(yù)背景可能影響療效和安全性解釋。

第三，GLP-1類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)方向可能進(jìn)一步細(xì)分。未來(lái)研究未必只圍繞現(xiàn)有減重藥展開(kāi)，也可能推動(dòng)更具組織選擇性、更強(qiáng)抗炎或免疫調(diào)節(jié)特征的新一代GLP-1相關(guān)藥物，甚至推動(dòng)GLP-1與其他腸促胰素、胰淀素或代謝通路聯(lián)合機(jī)制在腫瘤相關(guān)人群中的研究。

這條路徑仍然很長(zhǎng)。GLP-1類(lèi)藥物在腫瘤領(lǐng)域面臨的問(wèn)題，與其在肥胖和糖尿病領(lǐng)域不同。腫瘤患者往往存在體重下降、惡病質(zhì)、胃腸道反應(yīng)、治療相關(guān)疲勞和營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于部分患者，進(jìn)一步減重可能帶來(lái)臨床負(fù)擔(dān)。因此，未來(lái)研究必須明確適用人群，而不能簡(jiǎn)單把減重獲益外推到所有腫瘤患者。

06

ASCO 2026可能成為GLP-1腫瘤研究的起點(diǎn)

ASCO 2026不會(huì)因?yàn)橐豁?xiàng)真實(shí)世界研究就改變腫瘤治療指南。GLP-1類(lèi)藥物也不會(huì)因?yàn)檫@組數(shù)據(jù)立即成為抗癌藥物。然而，摘要3143已經(jīng)提供了一個(gè)足夠強(qiáng)的信號(hào)：在多個(gè)實(shí)體瘤中，癌癥診斷后使用GLP-1與較低的轉(zhuǎn)移性進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；腫瘤GLP-1受體高表達(dá)也與更好的總生存相關(guān)。

這兩個(gè)觀察合在一起，使GLP-1從代謝疾病走向腫瘤研究具備了臨床數(shù)據(jù)和生物學(xué)假設(shè)的雙重基礎(chǔ)。它不再只是降糖藥和減重藥的延伸討論，而是開(kāi)始觸及腫瘤進(jìn)展控制、代謝炎癥調(diào)節(jié)和腫瘤微環(huán)境干預(yù)。

如果未來(lái)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)這一信號(hào)，GLP-1類(lèi)藥物的醫(yī)學(xué)定位將再次擴(kuò)大。它們可能不只是管理體重和血糖的工具，也可能成為特定腫瘤患者長(zhǎng)期結(jié)局管理中的重要組成部分。ASCO 2026的意義正在于此：代謝治療與腫瘤治療之間的距離，正在被真實(shí)世界數(shù)據(jù)和機(jī)制研究逐步拉近。

Ref.
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