題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

癌細(xì)胞在面對(duì)化療或靶向治療時(shí)，常通過增強(qiáng)DNA修復(fù)能力產(chǎn)生耐藥。同源重組（HR）功能缺陷會(huì)使腫瘤對(duì)放化療、PARP抑制劑等DNA損傷藥物高度敏感，而同源重組功能完好的腫瘤（如CCNE1高表達(dá)卵巢癌），普遍對(duì)DNA損傷藥物耐藥，臨床治療難度極大。

α-酮戊二酸（αKG），是多種雙加氧酶的重要輔底物，已知影響DNA和組蛋白去甲基化。然而，尚不清楚其是否通過乙?；{(diào)控DNA修復(fù)，影響腫瘤治療反應(yīng)。

2026年5月27日，美國威斯塔研究所、天普大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在"Nature"期刊上發(fā)表了一篇題為" αKG-mediated carnitine synthesis drives DNA repair via histone acetylation "的研究論文。

這項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)，代謝物αKG通過促進(jìn)肉堿合成和組蛋白乙?；鰪?qiáng)癌細(xì)胞的DNA雙鏈斷裂修復(fù)能力，從而導(dǎo)致耐藥和難治。

重要的是，研究還發(fā)現(xiàn)，一種肉堿合成抑制劑米屈肼（Mildronate），聯(lián)合順鉑治療，在動(dòng)物模型中，顯著抑制同源重組功能完好的腫瘤生長(zhǎng)，且沒有明顯副作用，研究為DNA修復(fù)能力強(qiáng)的腫瘤治療提供了全新的治療靶點(diǎn)和策略。

圖源：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)，在CCNE1高表達(dá)腫瘤細(xì)胞中，αKG水平顯著升高，而抑制αKG可增強(qiáng)腫瘤對(duì)DNA損傷藥物的敏感性。相反，外源性補(bǔ)充αKG可逆轉(zhuǎn)這一增敏效應(yīng)，提示αKG是同源重組功能完好腫瘤耐藥的關(guān)鍵。

進(jìn)一步通過CRISPR篩選發(fā)現(xiàn)，三甲基賴氨酸羥化酶（TMLHE，肉堿從頭合成的限速酶），是同源重組功能正常腫瘤細(xì)胞耐藥的關(guān)鍵，敲低TMLHE或使用肉堿合成抑制劑米屈肼，均可增強(qiáng)腫瘤對(duì)DNA損傷藥物的敏感性，與抑制αKG一致。相反，補(bǔ)充肉堿則可恢復(fù)耐藥。

機(jī)制上，αKG通過TMLHE促進(jìn)肉堿和乙酰肉堿的合成，進(jìn)而為細(xì)胞核提供乙酰輔酶A，直接促進(jìn)組蛋白特定位點(diǎn)（H3K23、H4K8、H4K12）的乙?；?，這一過程能夠有效修復(fù)DNA雙鏈斷裂，維持癌細(xì)胞生存。

研究還發(fā)現(xiàn)，這一途徑與已知的經(jīng)典ACLY途徑并行存在且功能非冗余，共同為細(xì)胞核提供乙酰輔酶A，支持組蛋白乙?；?。

重要的是，研究團(tuán)隊(duì)還驗(yàn)證了肉堿合成抑制劑對(duì)同源重組功能完好的腫瘤影響，在CCNE1高表達(dá)的小鼠卵巢癌模型中，米屈肼（Mildronate）與順鉑聯(lián)合治療，可顯著降低腫瘤負(fù)荷，且沒有明顯副作用，而單藥無明顯效果。

人類臨床樣本同樣印證了研究結(jié)論，卵巢癌患者組織中TMLHE表達(dá)與組蛋白乙?；嚓P(guān)，高TMLHE或高血清乙酰肉堿與更短的無進(jìn)展生存期相關(guān)。

圖源：論文截圖

研究指出，這項(xiàng)研究首次揭示了αKG能夠調(diào)控位點(diǎn)特異性組蛋白乙?；?，這一功能與其經(jīng)典的去甲基化作用完全不同，拓展了我們對(duì)αKG生理功能的認(rèn)知。

綜上，這項(xiàng)研究打破了αKG僅調(diào)控去甲基化的固有認(rèn)知，首次建立了αKG-肉堿合成-組蛋白乙?；?DNA修復(fù)這一完整的代謝表觀遺傳調(diào)控通路，為同源重組功能完好的難治性腫瘤提供了全新的靶點(diǎn)和策略。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10584-7

助力醫(yī)學(xué)研究高質(zhì)量發(fā)展，推動(dòng)醫(yī)療科技創(chuàng)新轉(zhuǎn)化！

研究設(shè)計(jì)|課題申報(bào)|數(shù)據(jù)挖掘|統(tǒng)計(jì)分析

生信分析|選題指導(dǎo)|寫作指導(dǎo)|評(píng)審指導(dǎo)

選刊投稿指導(dǎo)|研究項(xiàng)目指導(dǎo)|定制化培訓(xùn)

定制化研究設(shè)計(jì)|真實(shí)世界研究（RWS）實(shí)施

致力于生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最前沿、最有趣的科研進(jìn)展。

醫(yī)諾維，一站式科研平臺(tái)，助力醫(yī)學(xué)科研成功轉(zhuǎn)化。

轉(zhuǎn)載、進(jìn)群、宣傳成果、課題組招聘、合作推廣等，請(qǐng)?zhí)砑有【帲⒚鱽硪狻?/p>

（請(qǐng)注明來意）