腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，其分類復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣，給早期診斷和治療帶來挑戰(zhàn)。第32屆全國腫瘤防治宣傳周圍繞“早防早篩早治，同心攜手抗癌”主題開展，大力普及腫瘤科普知識(shí)，切實(shí)推進(jìn)腫瘤早期篩查與規(guī)范診療。本期內(nèi)容特邀首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院張俊平教授，圍繞腦膠質(zhì)瘤的早期識(shí)別、分子病理診斷、抗血管生成應(yīng)用等話題，結(jié)合多年臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)與學(xué)術(shù)研究成果，為廣大臨床工作者提供系統(tǒng)、實(shí)用的診療思路與前沿參考，助力提升腦膠質(zhì)瘤規(guī)范化診療水平。

臨床癥狀表現(xiàn)：分型而異，警惕早期非典型信號(hào)

腦膠質(zhì)瘤并非單一疾病，根據(jù)分子特征可細(xì)分為5大類27型，其臨床表現(xiàn)與腫瘤的部位、級(jí)別以及患者年齡密切相關(guān)。張俊平教授分別闡述了成人與兒童不同級(jí)別膠質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)，并特別指出，兒童往往無法清晰地表達(dá)自身的不適與癥狀，因此需要家長提高警惕，一旦發(fā)現(xiàn)可疑癥狀，應(yīng)及時(shí)考慮進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的篩查。

1.成人腦膠質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)

高級(jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)展迅速，由于腫瘤生長較快，患者常在短期內(nèi)出現(xiàn)明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。常見臨床表現(xiàn)包括頭痛、嘔吐、肢體無力（如胳膊或腿部肌力下降）以及癲癇發(fā)作。若腫瘤累及大腦功能區(qū)，患者還可能出現(xiàn)失語等高級(jí)神經(jīng)功能障礙。

低級(jí)別膠質(zhì)瘤發(fā)展相對(duì)緩慢，病程較長。許多成人患者以癲癇為首發(fā)表現(xiàn)，發(fā)作形式多樣，輕者可表現(xiàn)為短暫的“愣神”或局部感覺異常，重者可全身性大發(fā)作。

2.兒童腦膠質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)

相較于成人，兒童低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤發(fā)病率高于高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，其中低級(jí)別膠質(zhì)瘤好發(fā)于小腦，常見臨床表現(xiàn)以腦積水相關(guān)癥狀為主，包括頭痛、嘔吐，同時(shí)可伴隨走路不穩(wěn)、平衡障礙、頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。其中，具有特征性的“落日征”，主要表現(xiàn)為額頭前凸、頭圍增大，該癥狀出現(xiàn)時(shí)更需高度警惕腦積水的可能。

另一類在兒童群體發(fā)病率較高的腦膠質(zhì)瘤為視路膠質(zhì)瘤，尤其好發(fā)于嬰幼兒，典型表現(xiàn)為間腦綜合征，即患兒出現(xiàn)不明原因的進(jìn)行性消瘦（身高增長但體重不增，甚至瘦至皮包骨），同時(shí)伴有眼球震顫（眼球不自主來回?cái)[動(dòng)）以及視力下降。由于嬰幼兒無法準(zhǔn)確表達(dá)，這些表現(xiàn)極易被誤診為消化不良、蛋白過敏、弱視或斜視，家長和基層醫(yī)生往往不會(huì)第一時(shí)間想到頭顱磁共振（MRI）檢查。

張俊平教授特別提醒，腦腫瘤是兒童實(shí)體腫瘤中發(fā)病率最高的疾病，家長應(yīng)樹立這一重要認(rèn)知。對(duì)于出現(xiàn)無法通過配鏡矯正的視力下降、不明原因消瘦，或合并眼球震顫的患兒，及時(shí)完善頭顱MRI檢查至關(guān)重要。

分子病理診斷：全面開展，評(píng)估與治療的風(fēng)向標(biāo)

隨著WHO對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的不斷更新，腦膠質(zhì)瘤的診斷已從單純的組織學(xué)形態(tài)走向整合診斷。張俊平教授強(qiáng)調(diào)，目前所有膠質(zhì)瘤患者都應(yīng)進(jìn)行分子病理檢測，其主要意義體現(xiàn)在3個(gè)方面。

1.精準(zhǔn)診斷

通過分子病理學(xué)診斷，能夠明確判斷腦膠質(zhì)瘤的級(jí)別及分型。例如，組織學(xué)看似為2級(jí)或3級(jí)的彌漫性星形細(xì)胞瘤，若在IDH突變陰性的前提下，檢測到TERT突變陽性、EGFR基因擴(kuò)增或7號(hào)染色體獲得伴10號(hào)染色體缺失，只要具備其中一項(xiàng)，就應(yīng)整合診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。又如，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的診斷必須同時(shí)具備IDH突變和1p/19q雜合性缺失，否則不能診斷。

2.指導(dǎo)靶向治療

腦膠質(zhì)瘤的分子分型對(duì)治療策略的選擇具有指導(dǎo)意義，例如對(duì)于IDH突變的2級(jí)膠質(zhì)瘤，術(shù)后若未全切，目前建議優(yōu)先使用IDH突變抑制劑，放療可適當(dāng)推遲。在兒童膠質(zhì)瘤中，BRAF基因融合或突變發(fā)生率較高，復(fù)發(fā)者可選用MEK抑制劑或BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑。此外，2.5%～5.2%的兒童膠質(zhì)瘤患者存在NTRK、ROS1或ALK通路改變，可相應(yīng)使用NTRK抑制劑或ROS1抑制劑。

3.預(yù)測化療療效

不同分子分型的患者對(duì)化療的臨床獲益存在顯著差異，通過分子病理檢測可精準(zhǔn)篩選出化療高獲益人群，為個(gè)體化治療提供依據(jù)。MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)是替莫唑胺療效的關(guān)鍵預(yù)測指標(biāo)，甲基化者較非甲基化者從替莫唑胺治療中獲益更顯著。對(duì)于存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷、腫瘤突變負(fù)荷高的患者，則適合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。

對(duì)于分子病理檢查，張俊平教授總結(jié)道：“沒有分子病理，就沒有精準(zhǔn)治療。這不僅是診斷的需要，更是為患者爭取靶向藥物治療機(jī)會(huì)的前提?！?/p>

血管生成藥物：爭議與獲益并存，精準(zhǔn)把握適應(yīng)證

抗血管生成藥物在膠質(zhì)瘤治療中占有重要地位，最具代表性的藥物是貝伐珠單抗。既往大量研究證實(shí)，貝伐珠單抗能延長無進(jìn)展生存期，但未能延長總生存期，且長期使用可能誘導(dǎo)腫瘤耐藥和侵襲性增加。同時(shí)，目前尚未發(fā)現(xiàn)能夠明確預(yù)測貝伐珠單抗獲益人群的生物標(biāo)志物，臨床實(shí)際應(yīng)用過程中需要結(jié)合醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)，精準(zhǔn)把握適應(yīng)證。

對(duì)此，張俊平教授指出，目前貝伐珠單抗主要適用于3類患者。第一，成人復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，但若患者有其他臨床試驗(yàn)藥物機(jī)會(huì)，建議優(yōu)先入組臨床試驗(yàn)，將貝伐珠單抗治療延后。第二，老年膠質(zhì)瘤患者，尤其是對(duì)常規(guī)化療（如替莫唑胺）的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制耐受性差的高齡老人，貝伐珠單抗具有不良反應(yīng)低的優(yōu)勢。第三，伴有嚴(yán)重放射性損傷及腦水腫的患者，貝伐珠單抗控制放射性壞死和頑固性腦水腫效果較顯著。

未來研究方向方面，張俊平教授表示可在免疫治療與抗血管生成藥物的聯(lián)合策略方面開展相關(guān)研究。貝伐珠單抗具有改善膠質(zhì)瘤局部免疫微環(huán)境的作用，使“免疫冷腫瘤”向“免疫熱腫瘤”轉(zhuǎn)變，為免疫檢查點(diǎn)抑制劑、CAR-T細(xì)胞、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）治療創(chuàng)造有利條件。此外，貝伐珠單抗的抗水腫作用可替代皮質(zhì)醇類藥物，用于細(xì)胞治療期間的顱內(nèi)水腫控制，避免激素對(duì)免疫功能的抑制。

專家寄語：臨床試驗(yàn)拓展治愈之路

針對(duì)腦膠質(zhì)瘤，張俊平教授想對(duì)廣大患者及家屬說：“腦膠質(zhì)瘤雖發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但不同亞型的預(yù)后差異顯著，切勿因單一認(rèn)知而放棄希望。廣大臨床與科研工作者正持續(xù)開展相關(guān)探索與研究，新型治療方案的療效值得期待。兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤對(duì)化療非常敏感，有效率可達(dá)50%～80%。成人膠質(zhì)瘤的靶向藥物，如IDH突變抑制劑、BRAF突變抑制劑，已在國內(nèi)外陸續(xù)上市，二代藥物也在臨床研究中。溶瘤病毒、CAR-T、TIL等細(xì)胞治療，以及雙靶點(diǎn)單克隆抗體（如抗PD-L1聯(lián)合抗VEGF）等新藥臨床試驗(yàn)正在蓬勃開展?！?/p>

張俊平教授特別指出，臨床試驗(yàn)可為患者提供免費(fèi)、前沿的治療機(jī)會(huì)與更多獲益選擇，呼吁社會(huì)各界與患者群體給予更多關(guān)注，讓創(chuàng)新療法真正惠及更多患者。張教授結(jié)合既往會(huì)診經(jīng)驗(yàn)分享到，曾有一例視路膠質(zhì)瘤患者，即便家屬本身是臨床醫(yī)生，最初也認(rèn)為“膠質(zhì)瘤即為絕癥”；直至通過自媒體了解到前沿臨床研究的顯著療效后，才重新樹立治療信心，并積極說服患者接受相關(guān)診療。

同時(shí)，張教授介紹目前正在推進(jìn)的多項(xiàng)前沿臨床研究，涵蓋多種創(chuàng)新治療手段：IDH突變抑制劑（國際多中心研究，適用于2/3/4級(jí)IDH突變陽性膠質(zhì)瘤）、MEK抑制劑（國內(nèi)多中心Ⅲ期研究，針對(duì)兒童BRAF突變或融合低級(jí)別膠質(zhì)瘤）、BRAF突變抑制劑（用于成人BRAF突變膠質(zhì)瘤）、鈉-鉀-ATP酶抑制劑（Ⅰ期研究，針對(duì)復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）、抗PD-L1聯(lián)合抗VEGF雙靶單抗（Ⅰ期研究，用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤），以及TIL細(xì)胞治療（Ⅰ期研究）；此外，CAR-T細(xì)胞治療、溶瘤病毒等前沿療法也已在院內(nèi)開展。

張教授希望通過腫瘤防治宣傳周發(fā)出專業(yè)聲音，讓更多同行和患者知道：膠質(zhì)瘤的治療手段日益多元，請(qǐng)一定不要輕言放棄。

文章轉(zhuǎn)載：神經(jīng)時(shí)訊