大腦有一道名為血腦屏障的銅墻鐵壁，可以擋住血液里的毒素、病原體，保護(hù)脆弱的神經(jīng)組織。但這一“來(lái)者都拒”的特質(zhì)，也成了腦部用藥的一大阻礙，把超98%的中樞神經(jīng)藥物擋在了腦外[1]。

那不進(jìn)大腦能不能影響腦部健康？今年2月，《Cell》上的一項(xiàng)研究給出了肯定回應(yīng)：運(yùn)動(dòng)后肝臟會(huì)分泌一種因子（GPLD1），無(wú)需穿過(guò)血腦屏障，就能修復(fù)血腦屏障功能、改善認(rèn)知[2]。

思路就此打開。既然存在保護(hù)因子，會(huì)不會(huì)也存在破壞因子——同樣不進(jìn)入大腦，卻悄悄損害大腦功能？如果真是這樣，打壓這些破壞因子，會(huì)不會(huì)成為治療認(rèn)知衰退的另一手段？來(lái)看下今天這項(xiàng)研究給出了什么答案[3]。

腦子變笨，是血液在“遠(yuǎn)程投毒”

為了探究上述問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)把年輕小鼠和老年小鼠的血液循環(huán)系統(tǒng)連在一起（也就是“異時(shí)聯(lián)體共生”），讓雙方血液自由交換4周。

圖注：聯(lián)體共生實(shí)驗(yàn)示意圖。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，暴露在老年血液中的年輕小鼠，空間記憶、認(rèn)新東西的能力都變差了。這說(shuō)明老年血液里確實(shí)存在某種會(huì)越過(guò)血腦屏障的阻撓加速大腦衰老的東西。

那是哪個(gè)成分在作惡？研究人員篩查后鎖定了一類免疫細(xì)胞：衰老CD8+ T細(xì)胞。他們把老年小鼠的這類細(xì)胞單獨(dú)提取出來(lái)，注射到年輕小鼠體內(nèi)。僅僅如此，小鼠就出現(xiàn)了和聯(lián)體實(shí)驗(yàn)中類似的認(rèn)知損傷。

圖注：移植衰老CD8+ T細(xì)胞后，年輕小鼠認(rèn)知功能受損。

過(guò)去，學(xué)界普遍認(rèn)為免疫細(xì)胞要損傷大腦，至少得先穿過(guò)血腦屏障潛入內(nèi)部。但在這里，注射進(jìn)去的衰老CD8+ T細(xì)胞，絕大多數(shù)都待在全身血液循環(huán)里，極少量分布在海馬體的血管及血管周圍間隙，幾乎不侵入大腦實(shí)質(zhì)。它們通過(guò)遠(yuǎn)程攻擊，就誘發(fā)了大腦的衰老變化。

真兇落網(wǎng)，代號(hào)GZMK

這招“隔山打?！?，CD8+ T細(xì)胞怎么做到的？這種情況，一般得從它們的分泌物入手。

研究人員果真在衰老CD8+ T細(xì)胞產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了破壞因子——顆粒酶K（GZMK），它在衰老CD8+ T細(xì)胞中高表達(dá)，而在年輕T細(xì)胞中幾乎檢測(cè)不到。

圖注：GZMK在年輕/衰老CD8+ T細(xì)胞中的表達(dá)情況。

隨后，研究人員又通過(guò)兩個(gè)實(shí)驗(yàn)，坐實(shí)了它的“罪證”。

? 增加GZMK。把過(guò)表達(dá)GZMK的年輕T細(xì)胞注入年輕小鼠體內(nèi)，本應(yīng)正常的小鼠，學(xué)習(xí)記憶能力下降。這說(shuō)明，光是GZMK增多，就足以造成認(rèn)知損傷。

? 抑制GZMK。給老年小鼠注射一種GZMK抑制劑，其認(rèn)知功能得到顯著改善，空間記憶、認(rèn)新東西的表現(xiàn)好了很多。

圖注：過(guò)表達(dá)GZMK損害認(rèn)知，抑制GZMK改善認(rèn)知（Errors：小鼠在測(cè)試中錯(cuò)誤進(jìn)入非目標(biāo)臂的次數(shù)）。

而且，GZMK和CD8+ T細(xì)胞一樣，也幾乎不進(jìn)入大腦，其攻擊對(duì)象主要是腦血管和腦屏障細(xì)胞。其中一個(gè)可能的靶點(diǎn)是蛋白酶激活受體-1（PAR1），GZMK水平升高時(shí)PAR1減少，進(jìn)而可能間接損害海馬體功能。

圖注：過(guò)表達(dá)GZMK后，海馬體及CA1區(qū)腦血管屏障細(xì)胞上的PAR1表達(dá)顯著降低。

不過(guò)，GZMK并非絕對(duì)的反派。2025年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病相關(guān)的tau蛋白病變中，大腦內(nèi)部的GZMK?CD8+ T細(xì)胞幫助控制致病蛋白擴(kuò)散，具有保護(hù)作用。如果把這類T細(xì)胞全部清除，病情反而會(huì)惡化[4]。同個(gè)分子，位置和疾病背景不同，角色或截然相反。

換血沒(méi)用？這群T細(xì)胞是真“犟”

一句話總結(jié)前面的內(nèi)容：衰老CD8+ T細(xì)胞在血液中持續(xù)分泌GZMK，不用進(jìn)大腦就能遠(yuǎn)程破壞記憶中樞。

找到癥結(jié)，對(duì)應(yīng)干預(yù)無(wú)非這兩種：用GZMK抑制劑阻斷其破壞功能；或用CD8a抗體專門清除血液中的衰老CD8+ T細(xì)胞。無(wú)論用哪招，老年小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力都明顯提升。

圖注：清除血液中的衰老CD8+ T細(xì)胞后，老年小鼠的認(rèn)知表現(xiàn)顯著改善。

既然破壞因子就在血液里，那直接用年輕血液換掉老年血液，能不能一勞永逸？

換血抗衰的概念由來(lái)已久，并衍生了多項(xiàng)研究。有研究發(fā)現(xiàn)，給阿爾茨海默病小鼠輸注年輕血漿，可減輕大腦病理并改善認(rèn)知[5]。但也有臨床試驗(yàn)顯示，給輕中度阿爾茨海默病患者輸注年輕血漿，認(rèn)知功能并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改善[6]?？梢?，該療法至今仍充滿爭(zhēng)議。

至于衰老T細(xì)胞能不能被年輕血液“感化”，其實(shí)在一開始的異時(shí)聯(lián)體共生實(shí)驗(yàn)中就能看出端倪（連在一起的小鼠雖然不是完全換血，但老年小鼠也接收到了部分年輕血液）。

在聯(lián)體實(shí)驗(yàn)中，衰老T細(xì)胞依然高表達(dá)衰老相關(guān)標(biāo)志物，和從未接觸過(guò)年輕血液的同類相比，沒(méi)有顯著變化。就是說(shuō)，這些細(xì)胞的衰老特性很頑固，難以被年輕血液環(huán)境所撼動(dòng)

圖注：即使在年輕血液環(huán)境中（A Het），衰老CD8+ T細(xì)胞仍高表達(dá)衰老相關(guān)基因（如GZMK），低表達(dá)年輕相關(guān)基因（如Lef1、Sell）。

這群細(xì)胞之所以這么“犟”，可能跟它們的老化記憶有關(guān)。

當(dāng)T細(xì)胞長(zhǎng)期經(jīng)歷慢性炎癥和壓力刺激后，基因組中會(huì)逐漸積累一種類似“疤痕”的表觀遺傳標(biāo)記。這些標(biāo)記會(huì)永久性地改變細(xì)胞的調(diào)控程序，科學(xué)家把這種狀態(tài)稱為“表觀遺傳鎖定”[7-8]。一旦鎖定，細(xì)胞就很難再被外界環(huán)境改變。

圖注：多種表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制共同促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞進(jìn)入耗竭狀態(tài)，一旦形成便難以逆轉(zhuǎn)。

因此，想僅靠換個(gè)血液環(huán)境來(lái)改造這群衰老T細(xì)胞，大概率行不通，這或許也是很多換血療法無(wú)用/效果有限的原因之一。

小結(jié)

無(wú)論是之前發(fā)現(xiàn)的保護(hù)因子GPLD1，還是這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)的破壞因子GZMK，都指明了一個(gè)極具實(shí)際意義的探索方向：治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，未必非得盯著難搞的大腦下手。

當(dāng)然這種策略也具有局限性：GZMK有雙重身份，貿(mào)然干預(yù)可能適得其反；長(zhǎng)期清除外周CD8+ T細(xì)胞會(huì)削弱免疫防御，增加感染風(fēng)險(xiǎn)；小鼠和人的免疫系統(tǒng)差異巨大，仍需跨物種驗(yàn)證。

此外，在認(rèn)知相關(guān)疾病的篩查診斷方面，目前通過(guò)抽血檢測(cè)p-tau217等標(biāo)志物，就能以85%以上的敏感度和特異度篩查阿爾茨海默?。谎獫{p-tau217/Aβ42組合已被FDA批準(zhǔn)為全球首個(gè)基于血液的AD檢測(cè)工具[9-10]。

但這類標(biāo)志物反映的是已發(fā)生的病理變化，而GZMK作為直接促衰因子，可以反映正在發(fā)生的破壞。受本研究啟發(fā)，如果能找到更早發(fā)出預(yù)警的辦法，或許能為提前干預(yù)創(chuàng)造機(jī)會(huì)。

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參考文獻(xiàn)