當(dāng)你伏案工作時(shí)，椎間盤承受的壓力大約是站立時(shí)的1.4倍；當(dāng)你彎腰搬起重物，這個(gè)數(shù)值會(huì)瞬間飆升至2倍以上[1]。椎間盤時(shí)常承受著超出體重?cái)?shù)倍的負(fù)荷，越來越多人被腰痛、椎間盤突出等問題困擾。

但你可能想不到，椎間盤（IVD）其實(shí)是身體里衰老速度最慢的器官之一。科學(xué)家“偷師”它的這套抗衰機(jī)制，開發(fā)了一種小分子藥物，直接在小鼠身上延壽14%，并改善了多種年齡相關(guān)問題[2]！

椎間盤的長壽秘密是什么？這個(gè)讓小鼠老得慢的藥是如何誕生的？離我們還有多遠(yuǎn)？今天就來拆解下這項(xiàng)最近發(fā)表在《Nature Aging》上的研究。

“苦力擔(dān)當(dāng)”椎間盤，老得卻很慢！

研究人員評(píng)估不同器官的年齡后，發(fā)現(xiàn)椎間盤擁有天生的“慢老體質(zhì)”。

他們利用小鼠的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，開發(fā)了一個(gè)小鼠轉(zhuǎn)錄組衰老時(shí)鐘（MTO-Age）：不同基因會(huì)隨衰老變得活躍或沉默，AI通過分析這些表達(dá)模式，就能估算出某個(gè)組織的生物年齡。

分析不同器官樣本后發(fā)現(xiàn)：大多數(shù)器官的預(yù)測(cè)年齡都高于實(shí)際年齡（年齡加速度為正值，意味著老得更快），而椎間盤的預(yù)測(cè)年齡則低于實(shí)際年齡（年齡加速度多為負(fù)值，且為所有器官中最低）。就是說，從基因表達(dá)層面看，椎間盤比其它部位老得更慢

圖注：椎間盤的年齡加速度顯著低于心臟、肝腎等器官，老化進(jìn)程最為緩慢。

不只看了基因，研究者還從六個(gè)維度（細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞衰老、炎癥因子、端粒、DNA損傷、線粒體）進(jìn)行了綜合評(píng)分，椎間盤的衰老負(fù)擔(dān)評(píng)分最低，說明它積累的衰老相關(guān)損傷最小。

圖注：椎間盤的綜合衰老負(fù)擔(dān)評(píng)分最低。

但椎間盤退變這么常見，卻是身體里老得最慢的器官之一，這其中隱隱的矛盾感該如何解釋？

其實(shí)，人類椎間盤退變很大程度上是累出來而不是老出來的。腰椎承重大、活動(dòng)頻繁，長期受力不均就容易出毛?。欢闹凶呱锶缧∈?，每個(gè)椎間盤的軸向負(fù)荷較低，沿脊柱分布更均勻，能更純粹地反映自然老化。

那椎間盤有什么獨(dú)門絕技，能讓它如此抗老？

缺氧催老？椎間盤表示不服

先了解下椎間盤，它是人體最大的無血管器官，長期處于極端缺氧環(huán)境?？紤]到氧氣與衰老的復(fù)雜關(guān)系，椎間盤的慢老很可能就和它的缺氧特征有關(guān)。

于是，研究人員對(duì)椎間盤進(jìn)行檢測(cè)并鎖定了關(guān)鍵分子：缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）。它能感知氧氣變化，在缺氧時(shí)穩(wěn)定積累，啟動(dòng)適應(yīng)程序，幫助細(xì)胞在低氧環(huán)境下生存。但如果HIF-1α持續(xù)泛濫，就會(huì)加速細(xì)胞老化、誘發(fā)慢性炎癥。

因此，通常情況是越缺氧，HIF-1α越高，老得越快。這一點(diǎn)也在小鼠肝脾等器官中得到了印證。唯獨(dú)椎間盤有點(diǎn)反常，明明極端缺氧，HIF-1α水平卻始終穩(wěn)定較低。這背后一定有什么特殊機(jī)制。

圖注：HIF-1α在其它器官的缺氧區(qū)域積累，在椎間盤中保持相對(duì)較低且穩(wěn)定的水平。

經(jīng)排查后發(fā)現(xiàn)，椎間盤的HIF-1α水平低，是因?yàn)樗贿吷?、一邊被自噬降解，來不及積累。一個(gè)叫OPTN的自噬受體蛋白在這個(gè)過程中充當(dāng)了向?qū)?，專門負(fù)責(zé)識(shí)別被回收標(biāo)簽（Lys63泛素鏈）標(biāo)記的HIF-1α，并將其送入自噬系統(tǒng)處理。

圖注：(a)1%低氧下HIF-1α蛋白水平最低，降解增強(qiáng)；(b)低氧下HIF-1α與自噬受體OPTN共定位，OPTN介導(dǎo)其識(shí)別。

所以，椎間盤在極端缺氧下的生存策略可以概括為：利用自噬，精準(zhǔn)清除缺氧帶來的催老因子。

偷師椎間盤，讓全身共享慢老秘訣

事已至此，不偷師一下豈不是太可惜了。

研究人員復(fù)制這個(gè)自噬機(jī)制，設(shè)計(jì)了小分子藥物HATC。它的一頭牢牢抓住HIF-1α，另一頭粘住自噬小體上的LC3蛋白，從而把HIF-1α強(qiáng)行拖進(jìn)自噬系統(tǒng)降解。

圖注： HATC作用機(jī)制示意圖。

在老年小鼠身上一試，其中位壽命延長14%，最長壽命延長約12%。脂肪肝、骨質(zhì)疏松、肺氣腫、慢性炎癥等與年齡相關(guān)的健康問題都顯著改善——肝臟脂肪堆積減少，炎癥因子IL-6和G-CSF明顯減少，骨密度和肺泡結(jié)構(gòu)得到保護(hù)。

圖注：HATC療效部分展示：延長小鼠壽命，減少炎癥因子。

而且，HATC沒有明顯毒副作用。傳統(tǒng)抑制HIF-1α的藥物雖然也能延壽，但會(huì)徹底關(guān)掉細(xì)胞的缺氧應(yīng)急反應(yīng)，導(dǎo)致小鼠無法耐受低氧環(huán)境；而HATC只清理多余HIF-1α，不堵死生產(chǎn)源頭，確保細(xì)胞在真正需要時(shí)仍能緊急合成。

當(dāng)然，目前還是小鼠實(shí)驗(yàn)，距離人用尚需時(shí)日。但這個(gè)從椎間盤偷師來的思路，目前展現(xiàn)出的抗衰潛力還是比較可觀的。

缺氧是敵是友？得看誰在用

椎間盤不是唯一衰老緩慢的器官。比如大腦中海馬體在高齡仍能產(chǎn)生新神經(jīng)元[3]，這說明不同組織可能有各自的抗老密碼，深挖一下說不定也能為其它器官所用。

椎間盤的慢老離不開缺氧，正是長期缺氧環(huán)境，才觸發(fā)了自噬降解HIF-1α。同樣無血管的晶狀體也是如此：低氧環(huán)境通過自噬機(jī)制保護(hù)晶狀體蛋白，延緩老化，與椎間盤如出一轍[4]。

圖注：晶狀體與椎間盤類似的自噬機(jī)制。

但缺氧與衰老的關(guān)系并非如此簡單。輕度缺氧可能通過維持染色質(zhì)完整性延緩衰老；長期缺氧會(huì)加速免疫系統(tǒng)老化[5-6]。劑量、時(shí)長、以及哪個(gè)器官在承受缺氧，都在決定最終結(jié)局。

這時(shí)候再看高海拔地區(qū)人群就很有意思了。長期缺氧對(duì)他們而言本是一種促衰壓力，但他們?cè)谘莼行纬闪艘惶滋厥夥烙鶛C(jī)制：HIF-1α-BNIP3/NIX介導(dǎo)的線粒體自噬，靠它清理受損線粒體，緩解缺氧帶來的炎癥和細(xì)胞凋亡[7]。

所以，身處缺氧環(huán)境，細(xì)胞有沒有能力控制HIF-1α水平是關(guān)鍵。椎間盤既懂得利用缺氧，又練就了收拾殘局的本事，這便是它慢老的秘密。

[本文的名稱是《Hypoxia-induced autophagic degradation of HIF-1α attenuates cellular aging and extends mammalian lifespan》，發(fā)表于《Nature Aging》期刊，通訊作者是上海長征醫(yī)院陳華江教授、胡博副教授、田野副教授、吳曉東教授及西京醫(yī)院高博教授。第一作者是上海長征醫(yī)院楊晨、徐增、何沙潼、鄭根江。本研究資助來源:國家自然科學(xué)基金（批準(zhǔn)號(hào)82472492和82072469，H.-JC.；批準(zhǔn)號(hào)82572816、81902234和82272531，B.H.；批準(zhǔn)號(hào)82102627，X.L.；批準(zhǔn)號(hào)81972088和82002335，P.C.；批準(zhǔn)號(hào)82172470，Y.-H.W.；批準(zhǔn)號(hào)82072471，Y.T.；批準(zhǔn)號(hào)82072485，X.-D.W.），國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金（批準(zhǔn)號(hào)82220406，B.G.）等]

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參考文獻(xiàn)