某年冬季，70歲的張爺爺，獨自一人在家看電視，當時室溫18°C，張爺爺身著棉襖、蓋著毯子，壓根兒就沒覺著冷。等家人回來后發(fā)現(xiàn)，他手腳冰涼，說話含含糊糊，一測體溫竟只有34.5°C……

俗話說，“冷暖自知”。老年人這種“冷暖不自知”的情形，其實與他們身體體溫調節(jié)能力的失衡有關。比如老年時肌肉量會大量減少，引起機體產熱下降，便是其中一個原因。

最近，華盛頓大學醫(yī)學院的科學家們發(fā)現(xiàn)，給老年機體補上這么一種關鍵物質，能讓它們的體溫調節(jié)能力恢復年輕態(tài)，并使其壽命延長約7%。重要的是，獲取這種延壽效果的途徑也非常具有可實操性[1]。

Mimecan，來自骨骼肌里的抗衰線索

通過對比不同年齡小鼠的各小腿肌肉，研究人員發(fā)現(xiàn)，骨骼肌分泌的一種叫Mimecan的物質，受連接到骨骼肌上的交感神經信號調控，并在老年骨骼肌和循環(huán)血液中出現(xiàn)大幅下降

圖注：骨骼肌分泌因子Mimecan，受交感神經信號強弱調控并在衰老過程中下降

這種物質下降了，又會怎么樣呢？

一批骨骼肌里無法生產Mimecan的小鼠（SM-Mim-KO小鼠）回答了這個問題。這些小鼠正值中年，卻提前出現(xiàn)了與21月齡（相當于人類60-70歲）小鼠相似的各種老年問題：

最明顯的是晝夜體溫調節(jié)能力的變差（如最高體溫變低、晝夜溫差變小），這可能與棕色脂肪組織罷工有關。棕色脂肪組織是身體里負責燃燒脂肪、產熱的地方，而這些小鼠的該組織中脂肪大量堆積、交感神經信號變弱，許多產熱基因也處于關閉狀態(tài)

此外，它們還出現(xiàn)了體重增加（可不是吃多了）、代謝變差等問題，這說明，骨骼肌里Mimecan的缺失，與老年棕色脂肪組織功能障礙、體溫調節(jié)能力失衡息息相關

圖注：骨骼肌Mimecan是維持棕色脂肪正常工作及核心體溫調節(jié)的關鍵

既然骨骼肌里缺了這種物質會早衰，那把它加回去，能不能實現(xiàn)衰老逆轉？

研究人員先用一種經改造的、無害的病毒（AAV9）當作快遞車，把Mimecan的“生產圖紙”送到老年小鼠的骨骼肌里（SM-Mim-OE小鼠），讓它們的肌肉細胞重新開始生產Mimecan。

這一波操作使老年小鼠肌肉和循環(huán)血液中的Mimecan水平得到了明顯的提升，之前那一系列的老年問題（如棕色脂肪組織功能障礙、體溫調節(jié)能力失衡等）居然真的都得到了改善

圖注：在骨骼肌中過表達Mimecan，讓老年小鼠的產熱系統(tǒng)“重返青春”

他們還測試了直接給老年小鼠注射重組Mimecan蛋白（排除上述基因操作的其他干擾，更快速），同樣起效。這表明：提升Mimecan對于維持老年機體棕色脂肪組織的功能，以及穩(wěn)健的晝夜體溫節(jié)律非常重要

值得關注的是，提升Mimecan水平，還使老年小鼠與年齡相關的死亡率變低了，同時中位壽命延長了約7%（如果人類有同等比例的效果，大約能多活5-6年）

圖注：提升機體Mimecan水平，能讓老年小鼠死亡率降低，且壽命延長

Mimecan，是怎么工作的？

那么，骨骼肌來源的Mimecan為什么能調節(jié)棕色脂肪組織功能，改善體溫調節(jié)呢？

鑒于下丘腦是體溫調節(jié)的總指揮部，能通過交感神經直接控制棕色脂肪組織的產熱。研究人員猜測，骨骼肌來源的Mimecan很可能是刺激了下丘腦中某些特定的神經元，進而刺激了棕色脂肪組織的功能。

圖注：下丘腦是體溫調節(jié)總指揮部，通過多種“輸出”方式（包括控制交感神經、甲狀腺激素等）來調節(jié)體溫

接下來的實驗表明，這一猜測正中真相：

下丘腦的背內側核（DMH）和背側下丘腦區(qū)（DHA）區(qū)域，有一群特殊的神經元細胞，它們表面的初級絨毛上帶有一種叫黑皮質素受體4（MC4R）的“接收器”。MC4R的主要工作包括但不限于——向棕色脂肪組織傳遞“可以產熱了”的指令。

圖注：把連接棕色脂肪組織和大腦的交感神經剪斷改善效果消失，Mimecan主要刺激DMH和DHA區(qū)域表達MC4R受體的神經元

年輕時，這些神經元的初級絨毛很長，上面MC4R受體豐富，信號傳遞良好。衰老時，絨毛變短，MC4R也變少了，從而導致棕色脂肪組織收不到“產熱”指令，出現(xiàn)了體溫調節(jié)能力下降、代謝變差等故障

Mimecan的作用就是：正向恢復這些神經元上初級絨毛的長度，讓它們維持活性，從而在衰老過程中幫助維持體溫的調節(jié)能力

圖注：衰老使表達MC4R受體的神經元的初級絨毛長度變短，骨骼肌過表達Mimecan能改善

不過，上述的基因手段、打針雖然有效，但實踐起來還是麻煩。那有沒有更自然、更生理的方式，讓老年身體自己能維持住Mimecan的水平呢？

有：運動。

研究發(fā)現(xiàn)，與“躺平”的老年小鼠相比，那些每天自愿跑跑輪的小鼠，大概在運動8周后，它們骨骼肌里的Mimecan水平獲得了顯著提升，血液中的Mimecan水平得到了維持（不運動的小鼠一直在掉）

與此同時，運動老年鼠神經肌肉接頭處的交感神經信號增強了50%，體重、棕色脂肪組織功能、體溫調節(jié)能力等都得到了明顯的改善。而且，這些好處似乎完全依賴于運動后由骨骼肌生產出的Mimecan

圖注：運動能提升骨骼肌中交感神經末梢的信號強度，改善體溫調節(jié)能力

運動抗衰，絕不簡單！

來聊聊Mimecan，它其實也是一個“肌因子”。

2000年左右，Bente Pedersen教授和團隊在研究中發(fā)現(xiàn)，人在運動時骨骼肌會大量合成并分泌白細胞介素-6（IL-6）進入血液，幫助維持全身的葡萄糖穩(wěn)態(tài)[2]。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了當時認為IL-6只和炎癥相關的傳統(tǒng)認知，強調了肌肉能像內分泌器官一樣影響其他器官或組織

圖注：Bente Pedersen教授

3年后，她和同事在論文中首次正式提出了肌因子的定義：即由肌肉細胞產生、表達和釋放的，能發(fā)揮自分泌、旁分泌或內分泌作用的細胞因子或其他肽類[3]。IL-6被認為是第一個被確認的肌因子。

隨后，這進一步得到了更多肌因子發(fā)現(xiàn)的支持。

在衰老研究領域，這包括我們之前講到的肌營養(yǎng)素樣細胞因子1（CLCF1），能幫助改善人體肌肉和骨骼健康[4]；鳶尾素，能緩解年齡相關的肌少癥和代謝功能障礙，以及改善認知[5,6];骨粘連蛋白SPARC，則能抑制結腸癌的發(fā)生[7]……

而談到如何提升這些肌因子，研究似乎不約而同提到了“運動”。足見，在肌因子補劑還“聊勝于無”的當下，通過運動改善肌肉健康的性價比遠比我們想的還要高。

圖注：進行16周的抗阻訓練和12周的阻力帶運動均顯著提高了老年人的血漿CLCF1水平

有意思的是，不同的運動，可能突出刺激肌肉分泌不同的“信使”：

高強度運動（如80%最大攝氧量，跑40分鐘），顯著提升鳶尾素水平，幫助燃燒脂肪、把白脂肪變成“好脂肪”[8]；

長時間、大肌群運動（中等強度耐力運動）促進骨骼肌大量分泌IL-6，調節(jié)免疫和代謝，幫身體適應運動[9];

抗阻訓練（如舉鐵或力量訓練），能降低肌生長抑制素、升高卵泡抑素（抑制肌生長抑制素的作用）的水平，使肌肉更容易生長[10]。

未來，根據(jù)期望的全身效應來定制優(yōu)化的運動處方、或者利用外泌體技術直接提取或合成包裹著肌因子的納米級小球，精準“投喂”給身體的研究方向將會十分有趣！

當然，對于Mimecan，今天的發(fā)現(xiàn)還只停留在小鼠身上。盡管人類的體溫和棕色脂肪組織也會隨年齡下降，但Mimecan在人體里是否扮演同樣的角色，還有待研究。不過，這至少為開發(fā)新的抗衰老干預措施提供了一個非常有希望的靶點！

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參考文獻

[1]Mori, K., & Imai, S. I. (2026). Muscle-derived Mimecan regulates hypothalamus-brown adipose tissue communication and promotes health and lifespan in mice. Cell metabolism, S1550-4131(26)00141-5. Advance online publication.

[2]Steensberg, A., van Hall, G., Osada, T., Sacchetti, M., Saltin, B., & Klarlund Pedersen, B. (2000). Production of interleukin-6 in contracting human skeletal muscles can account for the exercise-induced increase in plasma interleukin-6. The Journal of physiology, 529 Pt 1(Pt 1), 237-242.

[3]Pedersen, B. K., Steensberg, A., Fischer, C., Keller, C., Keller, P., Plomgaard, P., Febbraio, M., & Saltin, B. (2003). Searching for the exercise factor: is IL-6 a candidate?. Journal of muscle research and cell motility, 24(2-3), 113-119.

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[5]Guo, M., Yao, J., Li, J., Zhang, J., Wang, D., Zuo, H., Zhang, Y., Xu, B., Zhong, Y., Shen, F., Lu, J., Ding, S., Hu, C., Xu, L., Xiao, J., & Ma, X. (2023). Irisin ameliorates age-associated sarcopenia and metabolic dysfunction. Journal of cachexia, sarcopenia and muscle, 14(1), 391-405.

[6]Wrann, C. D., White, J. P., Salogiannnis, J., Laznik-Bogoslavski, D., Wu, J., Ma, D., Lin, J. D., Greenberg, M. E., & Spiegelman, B. M. (2013). Exercise induces hippocampal BDNF through a PGC-1α/FNDC5 pathway. Cell metabolism, 18(5), 649-659.

[7]Aoi, W., Naito, Y., Takagi, T., Tanimura, Y., Takanami, Y., Kawai, Y., Sakuma, K., Hang, L. P., Mizushima, K., Hirai, Y., Koyama, R., Wada, S., Higashi, A., Kokura, S., Ichikawa, H., & Yoshikawa, T. (2013). A novel myokine, secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC), suppresses colon tumorigenesis via regular exercise. Gut, 62(6), 882-889.

[8]Tsuchiya, Y., Ando, D., Goto, K., Kiuchi, M., Yamakita, M., & Koyama, K. (2014). High-intensity exercise causes greater irisin response compared with low-intensity exercise under similar energy consumption. The Tohoku journal of experimental medicine, 233(2), 135-140.

[9]Fischer C. P. (2006). Interleukin-6 in acute exercise and training: what is the biological relevance?. Exercise immunology review, 12, 6–33.

[10]Khalafi, M., Aria, B., Symonds, M. E., & Rosenkranz, S. K. (2023). The effects of resistance training on myostatin and follistatin in adults: A systematic review and meta-analysis. Physiology & behavior, 269, 114272.