來源 | 梅斯學(xué)術(shù)（ID：medscinews）

你是否曾對著鏡中的銀絲嘆息，感嘆歲月的無情？又或者，暗自慶幸自己滿頭黑發(fā)，不見銀絲？

一項(xiàng)于2025年10月發(fā)表在

Nature

Nature Cell Biology

DOI：10.1038/s41556-025-01769-9

輻射與化療——通向“衰老分化”的白發(fā)之路

要理解這場發(fā)生在毛囊深處的微觀戰(zhàn)爭，我們首先要認(rèn)識主角：黑色素干細(xì)胞。它安居在毛囊一個(gè)叫做“隆突”的特定區(qū)域里。當(dāng)毛囊進(jìn)入生長期，需要給新生的頭發(fā)著色時(shí)，這些干細(xì)胞就會被激活，一部分進(jìn)行自我復(fù)制以保有種群，另一部分則分化為成熟的黑色素細(xì)胞，奔赴毛囊底部，開始辛勤地生產(chǎn)黑色素，于是我們便擁有了一頭烏黑亮麗的秀發(fā)。

然而，人生在世，難免風(fēng)吹雨打。這些長期駐守的干細(xì)胞在其一生中，會不斷遭受各種內(nèi)外源壓力的沖擊，從紫外線輻射到心理壓力，這些統(tǒng)稱為“暴露組”。隨著年齡增長，這些干細(xì)胞會逐漸耗竭，新長出的頭發(fā)得不到足夠的色素供應(yīng)，便成了白發(fā)。這也就是我們熟知的“干細(xì)胞衰老理論”。

但事情遠(yuǎn)不止這么簡單，壓力的類型，才是決定干細(xì)胞命運(yùn)走向的關(guān)鍵岔路口。研究人員首先探究了像電離輻射和某些化療藥物這類“細(xì)胞毒性壓力”對黑色素干細(xì)胞的影響。這類壓力以其強(qiáng)大的殺傷力著稱，它們能在干細(xì)胞的DNA上造成嚴(yán)重的損傷——DNA雙鏈斷裂。

通過精妙的活體命運(yùn)追蹤技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，那些攜帶了DNA雙鏈斷裂的干細(xì)胞，在被激活準(zhǔn)備分裂時(shí)，并沒有像正常細(xì)胞那樣增殖，而是啟動了一個(gè)奇特的程序——“衰老-分化”。這意味著，它們一邊進(jìn)入了不可逆的細(xì)胞周期停滯（即細(xì)胞衰老），一邊卻加速了向成熟色素細(xì)胞的分化進(jìn)程。它們變成了同時(shí)表達(dá)衰老標(biāo)志物p21和黑色素的“衰老色素細(xì)胞”。

年齡和電離輻射誘導(dǎo)的黑色素干細(xì)胞耗竭以及隨后的頭發(fā)變白

更形象地來理解，我們可以把這個(gè)過程想象成工廠里一臺受損的核心機(jī)器。為了不讓它徹底報(bào)廢并引發(fā)更大事故（比如癌變），工廠管理者（即機(jī)體）啟動了一個(gè)應(yīng)急程序：強(qiáng)制這臺機(jī)器在安全模式下完成最后一批產(chǎn)品（黑色素）的生產(chǎn)任務(wù)，然后將其永久關(guān)閉、清理出廠。

這些同時(shí)進(jìn)入了衰老狀態(tài)、并且執(zhí)行了分化功能的黑色素干細(xì)胞正是如此，它們在完成短暫的色素供應(yīng)后，便會通過生理性的清理過程被自然清除，最終導(dǎo)致干細(xì)胞庫的永久性耗竭。其結(jié)果，就是局部頭發(fā)變白。白發(fā)的出現(xiàn)，標(biāo)志著潛在的癌變源頭被成功根除。

致癌物——通往“自我更新”的癌變險(xiǎn)途

然而，并非所有壓力都引導(dǎo)干細(xì)胞走向“光榮退休”的白發(fā)之路。當(dāng)研究人員使用典型的致癌物，如DMBA（一種多環(huán)芳烴）或紫外線B（UVB）來處理小鼠時(shí)，驚奇的事情發(fā)生了。

盡管這些致癌物同樣能造成DNA損傷，但它們非但沒有誘導(dǎo)干細(xì)胞走向“衰老-分化”，反而阻止了輻射引起的白發(fā)和干細(xì)胞耗竭！在致癌物的影響下，即使同時(shí)遭受輻射，黑色素干細(xì)胞也仿佛穿上了“防彈衣”，它們頑強(qiáng)地進(jìn)行自我更新，將其后代派往毛囊間的表皮區(qū)域，形成色素性病變。

致癌應(yīng)激如何拮抗頭發(fā)變白和黑色素干細(xì)胞的耗竭

DMBA通過花生四烯酸代謝拮抗電離輻射誘導(dǎo)的頭發(fā)變白

命運(yùn)的扳機(jī)——p53通路與KITL信號

為什么同是壓力，輻射和致癌物會給干細(xì)胞帶來截然相反的命運(yùn)？

為了揭開謎底，研究人員對經(jīng)歷了不同壓力的干細(xì)胞進(jìn)行了基因?qū)用娴纳疃绕饰?。他們發(fā)現(xiàn)：

• 輻射之路：激活了細(xì)胞內(nèi)在的p53-p21衰老信號軸，以及TBK1介導(dǎo)的胞內(nèi)DNA/RNA感知通路。這好比觸發(fā)了細(xì)胞內(nèi)部的“自毀程序”，鐵面無私地清除受損細(xì)胞。

• 致癌物之路：則巧妙地“劫持”了另一套系統(tǒng)。它們不依賴于引發(fā)特定的基因突變（如H-Ras突變），而是激活了干細(xì)胞周圍“微環(huán)境”細(xì)胞。

原來，答案的關(guān)鍵藏在毛囊干細(xì)胞身上。致癌物能刺激這些毛囊干細(xì)胞大量分泌一種名為KIT配體（KITL）的關(guān)鍵信號蛋白。KITL對于黑色素干細(xì)胞的存活和自我更新至關(guān)重要。

當(dāng)研究人員特異性地在毛囊干細(xì)胞中敲除

KITL

致癌應(yīng)激如何通過增加微環(huán)境中KITL的表達(dá)來影響黑色素干細(xì)胞

KITL就像一份強(qiáng)有力的“生存指令”，直接覆蓋了p21發(fā)出的“自毀指令”，讓受損的干細(xì)胞得以續(xù)命。 此外，致癌物和KITL還能激活干細(xì)胞內(nèi)的花生四烯酸代謝通路，其產(chǎn)物前列腺素E2同樣具有強(qiáng)大的輻射防護(hù)作用，進(jìn)一步鞏固了“生存信號”。

至此，宏觀現(xiàn)象背后的微觀拮抗機(jī)制浮出水面：

• 輻射壓力→ DNA雙鏈斷裂 → p53/p21通路激活 → 干細(xì)胞“衰老-分化” → 干細(xì)胞耗竭 →頭發(fā)變白，但黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)降低。

• 致癌性壓力（如DMBA, UVB） → 誘導(dǎo)微環(huán)境產(chǎn)生KITL → 激活干細(xì)胞內(nèi)KIT信號→ 抑制p21通路 → 干細(xì)胞自我更新/擴(kuò)增 →頭發(fā)保持黑色，但黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

為了驗(yàn)證這一拮抗關(guān)系，研究人員設(shè)計(jì)了巧妙的實(shí)驗(yàn)。他們在易感黑色素瘤的小鼠模型中，先給予一次輻射，再誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷過輻射、出現(xiàn)了干細(xì)胞耗竭和白發(fā)的區(qū)域，后續(xù)黑色素瘤的發(fā)生被極大地抑制了。這直接證明了，誘導(dǎo)白發(fā)的過程通過在個(gè)體干細(xì)胞水平上做出“耗竭而非擴(kuò)增”的命運(yùn)抉擇，來犧牲局部組織的生理功能（色素再生），以換取整個(gè)機(jī)體對癌癥的長期預(yù)防。

并且，隨著年齡增長，毛囊微環(huán)境中KITL等支持因子的表達(dá)會自然下降。這解釋了為何衰老本身伴隨著白發(fā)增多，同時(shí)也部分降低了老年期黑色素瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而在人類高慢性日光損傷型黑色素瘤（如惡性雀斑樣痣）的樣本中，研究人員確實(shí)觀察到了病灶周圍表皮中KITL表達(dá)的顯著升高，為這一理論提供了堅(jiān)實(shí)的臨床證據(jù)。

總體而言，這項(xiàng)研究揭示了白發(fā)可能是一種積極的、保護(hù)性的生理過程。它是身體清除潛在癌變前體細(xì)胞、維持長期健康的一種代價(jià)。其次，它提醒我們，不同類型的環(huán)境壓力對健康的影響是復(fù)雜而特異的。并非所有“抗衰老”（此處指延緩?fù)庥^衰老如白發(fā)）都是絕對有益的。強(qiáng)行逆轉(zhuǎn)某些衰老表觀（如白發(fā)），可能會無意中增加某些疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

該研究為癌癥預(yù)防和治療提供了全新思路?；蛟S在未來，我們可以通過精準(zhǔn)調(diào)控特定干細(xì)胞微環(huán)境中的信號（如KITL），在保護(hù)組織再生能力的同時(shí)，巧妙地引導(dǎo)可能癌變的細(xì)胞走向無害化的“衰老-分化”道路，從而實(shí)現(xiàn)真正的“防患于未然”。

參考資料：

[1]Mohri, Y., Nie, J., Morinaga, H.et al. Antagonistic stem cell fates under stress govern decisions between hair greying and melanoma. Nat Cell Biol (2025). https://doi.org/10.1038/s41556-025-01769-9

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