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雙病例復(fù)盤(pán)ADC臨床應(yīng)用難點(diǎn)、誤區(qū)與規(guī)范化管理方案

撰文：常遠(yuǎn)

截至目前，我國(guó)已有多款抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）獲批用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等惡性腫瘤。然而，其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制也帶來(lái)了異于傳統(tǒng)化療的不良反應(yīng)譜。本文以?xún)蓚€(gè)截然不同的病例為引，并基于最新中國(guó)指南與共識(shí)，系統(tǒng)梳理ADC的規(guī)范化應(yīng)用及不良反應(yīng)防治策略，供臨床參考。

【病例1】絕處逢生：ADC逆轉(zhuǎn)多線(xiàn)治療失敗的鉑耐藥卵巢癌

患者女，46歲，2016年確診雙側(cè)卵巢高級(jí)別漿液性腺癌（Ⅲc期），歷經(jīng)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、紫杉醇+卡鉑化療、吉西他濱+順鉑+貝伐珠單抗、白蛋白紫杉醇+奈達(dá)鉑、奧拉帕利維持、腹膜后淋巴結(jié)放療、伊立替康+順鉑等多線(xiàn)治療后，2023年9月評(píng)估為鉑耐藥復(fù)發(fā)，肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移、肝門(mén)部淋巴結(jié)腫大。

患者腫瘤組織間皮素檢測(cè)呈強(qiáng)陽(yáng)性，自愿參加新型間皮素靶向ADC藥物臨床試驗(yàn)。治療4個(gè)周期后，肝轉(zhuǎn)移灶和肝門(mén)部淋巴結(jié)明顯縮小，骨轉(zhuǎn)移范圍縮小，達(dá)到部分緩解 [1] 。

【病例2】險(xiǎn)象環(huán)生：ADC治療遭遇多重不良反應(yīng)

患者男，67歲，胰腺癌肝轉(zhuǎn)移，歷經(jīng)FOLFIRINOX、FOLFIRI、AG方案多線(xiàn)化療后耐藥，入組ADC臨床試驗(yàn)。

患者用藥后相繼出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)病變進(jìn)行性加重（疼痛評(píng)分從1分升至4分，影響睡眠及日常活動(dòng)）、眼部不良反應(yīng)（結(jié)膜炎、視力重度下降、角膜潰瘍，達(dá)到3級(jí)）、轉(zhuǎn)氨酶升高（谷丙轉(zhuǎn)氨酶98 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶67 U/L）及空腹血糖升高（12.04 mmol/L）。經(jīng)對(duì)癥治療、中斷給藥后部分指標(biāo)恢復(fù)，但周?chē)窠?jīng)病變?nèi)暂p度限制日常生活 [2] 。

ADC由單克隆抗體通過(guò)連接子偶聯(lián)細(xì)胞毒性有效載荷構(gòu)成，兼具靶向治療的選擇性與化療的強(qiáng)效殺傷作用 [3] 。同樣的ADC，為何在不同患者身上呈現(xiàn)出“天壤之別”的結(jié)局？這恰恰揭示了ADC治療的核心命題：療效與安全的精準(zhǔn)平衡。

一、ADC的規(guī)范應(yīng)用

1. 明確適應(yīng)證與靶點(diǎn)檢測(cè)

不同類(lèi)型ADC靶向不同抗原，臨床應(yīng)用前應(yīng)根據(jù)腫瘤類(lèi)型和靶點(diǎn)表達(dá)狀態(tài)進(jìn)行精準(zhǔn)篩選。

乳腺癌：針對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性乳腺癌，恩美曲妥珠單抗和德曲妥珠單抗需檢測(cè)HER2表達(dá)水平（免疫組化或熒光原位雜交）；德曲妥珠單抗還可用于HER2低表達(dá)（免疫組化1+或免疫組化2+/原位雜交陰性）乳腺癌 [4] 。

戈沙妥珠單抗和蘆康沙妥珠單抗靶向滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（TROP2），用于三陰性乳腺癌和激素受體陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌，目前不強(qiáng)制要求檢測(cè)TROP2表達(dá) [5,6] 。

卵巢癌：間皮素（MSLN）在卵巢癌中表達(dá)率達(dá)60%～65%，在高級(jí)別漿液性癌中可達(dá)97%，靶向間皮素的ADC（如RC88、anetumab ravtansine）在鉑耐藥患者中顯示出抗腫瘤活性，建議用藥前檢測(cè)間皮素表達(dá)。

肺癌：針對(duì)HER2突變的非小細(xì)胞肺癌，德曲妥珠單抗和瑞康曲妥珠單抗已獲批適應(yīng)證，需通過(guò)基因檢測(cè)確認(rèn)HER2突變狀態(tài)。

靶向TROP2的蘆康沙妥珠單抗獲批用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變陽(yáng)性且經(jīng)EGFR-酪氨酸激酶抑制劑和含鉑化療后進(jìn)展的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，德達(dá)博妥單抗獲批用于EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌，目前均不強(qiáng)制檢測(cè)TROP2表達(dá) 。靶向間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（c-Met）的維汀-特立妥珠單抗需檢測(cè)c-Met蛋白過(guò)表達(dá)。

血液系統(tǒng)腫瘤：靶向CD30的維布妥昔單抗用于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤和系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤，需通過(guò)免疫組化確認(rèn)CD30陽(yáng)性（推薦≥10%腫瘤細(xì)胞表達(dá)） 。靶向CD79b的維泊妥珠單抗用于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，CD79b在絕大多數(shù)B細(xì)胞淋巴瘤中高表達(dá)，常規(guī)無(wú)需單獨(dú)檢測(cè) [7] 。

靶向CD33的吉妥珠單抗用于急性髓系白血病，需檢測(cè)CD33陽(yáng)性；靶向CD22的奧加伊妥珠單抗用于前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，需檢測(cè)CD22表達(dá) [8] 。

臨床醫(yī)師應(yīng)在治療前獲取患者腫瘤組織的靶點(diǎn)檢測(cè)結(jié)果，避免盲目用藥。

2. 劑量方案與給藥管理

ADC的劑量需嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)執(zhí)行，不可隨意增減。表1列舉了國(guó)內(nèi)常見(jiàn)ADC的推薦劑量方案。

表1 國(guó)內(nèi)常見(jiàn)ADC推薦劑量方案[4-6]

輸注過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)輸液相關(guān)反應(yīng)。首次輸注建議延長(zhǎng)輸注時(shí)間（如德曲妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗首次輸注>90分鐘），如耐受良好后續(xù)可縮短 。戈沙妥珠單抗每次輸注前推薦預(yù)防性使用退熱藥、抗組胺藥。

二、ADC相關(guān)不良反應(yīng)的防治策略

ADC相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制包括靶點(diǎn)依賴(lài)性（正常組織表達(dá)靶抗原）和非靶點(diǎn)依賴(lài)性（連接子不穩(wěn)定致載荷提前釋放、非特異性?xún)?nèi)吞、旁觀者效應(yīng)等）兩大途徑 [2,7] 。

1. 間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎——需特別關(guān)注

間質(zhì)性肺病（ILD）是部分ADC需高度警惕的不良反應(yīng)，德曲妥珠單抗相關(guān)ILD發(fā)生率約9%～13.6%，其中3～4級(jí)約0.5%～2.2%，有致死病例報(bào)告。 德達(dá)博妥單抗在肺癌臨床中ILD/肺炎發(fā)生率為6.8%，其中≥3級(jí)為2.5%。

防治策略[4,5]：

1級(jí)（無(wú)癥狀）：暫停給藥，密切監(jiān)測(cè)，可考慮使用糖皮質(zhì)激素（如潑尼松≥0.5 mg/kg/d），28天內(nèi)緩解可原劑量恢復(fù)，超過(guò)28天需降低1個(gè)劑量水平；

2級(jí)及以上：永久停藥，立即啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素治療（如甲潑尼龍1～2 mg/kg/d或等效劑量），療程至少14天，后逐漸減量（≥4周）。

2. 血液學(xué)不良反應(yīng)

血液學(xué)不良反應(yīng)是ADC最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，不同藥物發(fā)生率差異顯著。

中性粒細(xì)胞減少：戈沙妥珠單抗和蘆康沙妥珠單抗的發(fā)生率較高，≥3級(jí)發(fā)生率分別為49%～61%和31.1% [5,6] 。戈沙妥珠單抗的中性粒細(xì)胞減少與尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）基因多態(tài)性相關(guān)，純合子患者風(fēng)險(xiǎn)更高 [6] 。

防治策略：

建議每次給藥前監(jiān)測(cè)血常規(guī)，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少高?；颊呖深A(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF） [7,8] 。

血小板減少：恩美曲妥珠單抗治療患者中血小板減少發(fā)生率較高（≥3級(jí)約6%～15%），亞洲人群風(fēng)險(xiǎn)更高 [3] 。表2總結(jié)了血小板減少的分級(jí)管理策略。

表2 ADC相關(guān)血小板減少的分級(jí)管理 [3,4]

3. 眼部不良反應(yīng)

眼部不良反應(yīng)在以德達(dá)博妥單抗、恩美曲妥珠單抗、索米妥昔單抗等為代表的部分ADC中發(fā)生率較高。德達(dá)博妥單抗的眼部不良反應(yīng)總體發(fā)生率約40%，以干眼癥（21.7%）、角膜炎（14.4%）為主，多為1～2級(jí) [9] 。病例2中的患者即出現(xiàn)了3級(jí)角膜潰瘍，導(dǎo)致治療中斷。

防治策略[9]：

預(yù)防：治療期間每日使用不含防腐劑的人工淚液（至少4次），避免佩戴隱形眼鏡；

1級(jí)：維持原劑量，使用人工淚液；

2級(jí)：暫停給藥，眼科評(píng)估，恢復(fù)至≤1級(jí)后原劑量恢復(fù)；

3級(jí)：暫停給藥，眼科評(píng)估，恢復(fù)后降低1個(gè)劑量水平；

4級(jí)：永久停藥。

4. 周?chē)窠?jīng)病變

周?chē)窠?jīng)病變?cè)谝詥渭谆鶌W瑞他汀E（MMAE）為載荷的ADC（如維布妥昔單抗、維迪西妥單抗）中較為突出。病例2的患者既往使用過(guò)奧沙利鉑、紫杉醇等具有神經(jīng)毒性的藥物，再次接受MMAE類(lèi)ADC后神經(jīng)病變顯著加重 [2] 。

防治策略[7,8]：

1～2級(jí)：對(duì)癥處理，可使用B族維生素、度洛西?。ㄉ窠?jīng)痛）；

3級(jí)：暫停給藥，恢復(fù)至≤2級(jí)后降低劑量；

4級(jí)：永久停藥。

5. 消化道不良反應(yīng)

惡心、嘔吐和腹瀉常見(jiàn)。戈沙妥珠單抗的腹瀉發(fā)生率高達(dá)59%～63%，其中3～4級(jí)約9%～11%，說(shuō)明書(shū)設(shè)有黑框警告 [6] 。

防治策略：

遲發(fā)型腹瀉可給予洛哌丁胺（首劑4 mg，后每次腹瀉或每2～4小時(shí)2 mg，每日最大16 mg），效果不佳者可考慮奧曲肽 [4] 。

三、全程化管理與患者教育

ADC的安全應(yīng)用需貫穿“治療前評(píng)估—治療中監(jiān)測(cè)—治療后隨訪(fǎng)”全程。

治療前：評(píng)估靶點(diǎn)表達(dá)、基線(xiàn)血常規(guī)、肝腎功能、心臟功能（針對(duì)HER2靶點(diǎn)藥物）、肺部影像學(xué)（針對(duì)高ILD風(fēng)險(xiǎn)藥物）、眼科基線(xiàn)檢查（針對(duì)眼科高風(fēng)險(xiǎn)藥物）。

治療中：每次給藥前復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，定期監(jiān)測(cè)影像學(xué)和癥狀體征。

患者教育：告知可能的不良反應(yīng)及自我識(shí)別方法，如出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽、視力改變、新發(fā)或加重的肢體麻木疼痛等，需及時(shí)就醫(yī) [7] 。

結(jié)語(yǔ)

ADC正在重塑多種惡性腫瘤的治療格局。病例1展示了其在鉑耐藥卵巢癌中的明確療效，病例2則警示我們不良反應(yīng)的復(fù)雜性與嚴(yán)重性。規(guī)范應(yīng)用、早期識(shí)別、分級(jí)管理、多學(xué)科協(xié)作——這是確保ADC“精準(zhǔn)打擊”的同時(shí)筑牢“安全防線(xiàn)”的核心策略。唯有如此，方能使更多患者從這一創(chuàng)新型抗腫瘤藥物中真正獲益。

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