小腸上皮是機體消化吸收、營養(yǎng)代謝與黏膜防御的核心屏障，其獨特的“絨毛-隱窩”結(jié)構(gòu)是功能實現(xiàn)的基礎(chǔ)：絨毛向腸腔突起負責(zé)營養(yǎng)吸收，隱窩向間質(zhì)凹陷維持上皮更新。小腸上皮的形態(tài)發(fā)生和功能成熟是一個動態(tài)調(diào)控過程。在哺乳動物中，腸道起源于內(nèi)胚層來源的原始腸管，并在E14.5至E16.5期間，隨著間質(zhì)陷入的過程逐漸形成絨毛，而絨毛間的細胞則在出生后第14天發(fā)育為成熟的隱窩。自此，成熟的“絨毛-隱窩”結(jié)構(gòu)基本建成，成體腸道上皮細胞的異質(zhì)性也被廣泛報道。然而，盡管胚胎小腸上皮細胞的異質(zhì)性也早在E9.5即可觀察到，但這些不同上皮細胞類型在發(fā)育過程中的功能尚不明確。

近日，清華大學(xué)/南昌大學(xué)陳曄光教授團隊在國際期刊Cell Reports在線發(fā)表研究論文A progenitor cell population contributes to prenatal injury repair and neonatal antimicrobial defense in the small intestine。該研究鑒定出胚胎和新生兒小腸中的一種表達Lyz1的上皮細胞群，稱為小腸哨兵祖細胞（SISPCs），該細胞群具有干細胞特征，并可以通過DUSP-p38軸參與胚胎腸道上皮的損傷修復(fù)過程，同時在新生兒腸道上皮中發(fā)揮抗菌功能。這些發(fā)現(xiàn)為特定發(fā)育階段小腸上皮細胞的功能以及調(diào)控胚胎腸道損傷修復(fù)和新生兒菌群防御的機制提供了新的見解。

通過整合多組胚胎小腸單細胞轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)，研究團隊發(fā)現(xiàn)典型的Paneth細胞標(biāo)志基因 Lyz1在胚胎第15.5天（E15.5）即開始出現(xiàn)表達——遠早于Paneth細胞的出現(xiàn)時間點。聯(lián)合胚胎與成體小腸上皮轉(zhuǎn)錄組進一步分析后，研究確認(rèn)這些Lyz1陽性細胞與Paneth細胞在分子譜系上截然不同，為完全不同的兩群細胞。后者主要富含抗菌相關(guān)基因，而前者則顯著表達染色質(zhì)重構(gòu)、發(fā)育調(diào)控及細胞再生通路相關(guān)基因，顯示出較高的“干性”和可塑性。結(jié)合后續(xù)的功能實驗，這類細胞被正式命名為小腸哨兵祖細胞（SISPCs）。

在時空分布層面，研究團隊通過免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)，時間上，SISPCs最早出現(xiàn)于E15.5，數(shù)量在晚孕期增加并于出生后逐步減少，至出生后兩周（P14左右）基本消失?？臻g上，它們既存在于絨毛頂部，也散布于絨毛間區(qū)域，而在小腸遠端的數(shù)量多于在小腸近端的數(shù)量。后續(xù)也被證明，這種空間分布特征可能與抗菌功能等相適應(yīng)。

研究團隊利用Lyz1基因驅(qū)動的譜系追蹤系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，SISPCs不僅可在發(fā)育過程中持續(xù)存在，還能產(chǎn)生多種腸上皮細胞后代，其中就包括杯狀細胞（MUC2+）及腸內(nèi)分泌細胞（CHGA+）。類器官培養(yǎng)實驗進一步印證了SISPCs的干性潛能：可以形成具有多細胞譜系的完整類器官。研究團隊還將SISPCs與Lgr5+細胞的干性潛能進行了比較，結(jié)果顯示Lgr5+細胞在胚胎遠端小腸發(fā)揮更強的干性潛能，而SISPCs在近端小腸中顯示出更強的干細胞特性。這表明小腸不同區(qū)域的發(fā)育可能由不同干細胞/祖細胞群體協(xié)同調(diào)控，其中SISPCs在近端小腸發(fā)育中發(fā)揮更為關(guān)鍵的作用。

在功能層面，研究團隊構(gòu)建了胚胎腸道輻照損傷模型，并發(fā)現(xiàn)SISPCs對胚胎小腸損傷修復(fù)發(fā)揮著重要作用。在消融SISPCs的小鼠胚胎中，腸道組織在受損后出現(xiàn)凋亡增加、增殖減少以及再生延遲的現(xiàn)象，與此同時其生存率顯著低于正常對照組。通過轉(zhuǎn)錄組分析以及體外類器官輻照損傷模型發(fā)現(xiàn)，SISPCs通過激活DUSP-p38信號軸調(diào)控損傷后的再生反應(yīng)。當(dāng)阻斷DUSP信號時，組織修復(fù)能力下降，而聯(lián)合抑制下游p38通路則可恢復(fù)部分修復(fù)效應(yīng)，驗證了這一信號通路的關(guān)鍵性。該機制為理解胚胎腸道在高敏感環(huán)境下的自我保護機制提供了新的生物學(xué)路徑。

除此之外，盡管已有報道證明胚胎腸道缺乏微生物定植，但具有抗菌能力的細胞類群的存在，對于為出生后腸道快速應(yīng)對環(huán)境微生物暴露做好準(zhǔn)備是有必要的。研究發(fā)現(xiàn)，SISPCs在胚胎與新生階段即表達多種抗菌肽基因，包括α-防御素（Defa）家族成員，并含有類似Paneth細胞的電子致密分泌顆粒，暗示了SISPCs的抗菌功能。與此同時，缺失SISPCs的小鼠在新生期出現(xiàn)明顯的腸道菌群失衡——如有益乳酸桿菌減少，而潛在致病菌Rodentibacter、Muribacter顯著增殖。在進一步的沙門菌感染實驗中，研究團隊發(fā)現(xiàn)缺乏SISPCs的小鼠對病原攻擊更為敏感，腸道損傷嚴(yán)重且伴隨屏障破壞與免疫反應(yīng)下降。相反，正常存在SISPCs的幼鼠顯示出較強的菌群穩(wěn)定性和黏膜再生能力。這一系列結(jié)果揭示，SISPCs在新生階段通過抗菌肽分泌及免疫調(diào)控功能，構(gòu)建了出生后早期腸道防御系統(tǒng)，為新生腸道順利過渡至微生物共生環(huán)境提供了保護。

總結(jié)而言，這項研究首次在時空尺度上系統(tǒng)刻畫了SISPCs的生物學(xué)特征，揭示它們不僅是胚胎腸道發(fā)育中的重要干/祖細胞群體，更在組織修復(fù)與先天防御中發(fā)揮關(guān)鍵作用，體現(xiàn)出了一種跨越發(fā)育階段的“哨兵”功能。該發(fā)現(xiàn)不僅拓展了對腸上皮譜系分化與防御機制的理解，也為研究早期腸道屏障建立、組織再生和新生免疫穩(wěn)態(tài)提供了新的研究方向。隨著更多發(fā)育時空分辨技術(shù)的介入，未來有望進一步解析SISPCs在疾病模型中的作用，為早產(chǎn)兒腸道損傷修復(fù)及新生期感染防治提供理論依據(jù)與潛在靶點。

清華大學(xué)/南昌大學(xué)陳曄光教授和南昌大學(xué)趙聯(lián)正研究員為本文的共同通訊作者，清華大學(xué)生命學(xué)院博士研究生沈永薈為第一作者，清華大學(xué)生命學(xué)院博士研究生李春霖、張寒瓊、劉惠東也為該研究做出重要貢獻。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117503

制版人：十一

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