她，今年58歲，很難想象，她是一位與B細(xì)胞淋巴瘤交戰(zhàn)25年的堅(jiān)強(qiáng)女性。她也很樂觀：25年了，治療方案換了一個(gè)又一個(gè)，她有幸遇到了瑞金醫(yī)院血液科趙維蒞教授團(tuán)隊(duì)。目前已經(jīng)維持完全緩解超過一年。

瑞金醫(yī)院血液科趙維蒞教授團(tuán)隊(duì)最近在國(guó)際知名腫瘤學(xué)期刊《Journal of Hematology & Oncology》【IF40.4，Q1】上發(fā)表了一篇論文。這是一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性B細(xì)胞淋巴瘤的重磅研究成果：國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的一款名為PSB202的新藥，這是全球首個(gè)進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)的CD20/CD37雙功能抗體。

這款新藥是中國(guó)人自主研發(fā)，它不依靠傳統(tǒng)化療手段殺滅癌細(xì)胞，所以它不存在化療毒性。它是通過兩個(gè)抗體（抗CD20和抗CD37）同時(shí)鎖定癌細(xì)胞，激活患者自身的免疫系統(tǒng)去吞噬腫瘤。

人體里有一支看不見的軍隊(duì)。其中有一類兵種，叫B細(xì)胞。它們平時(shí)駐扎在淋巴結(jié)、脾臟里面，主要工作就是生產(chǎn)抗體，但有時(shí)候，某個(gè)B細(xì)胞突然“想不開了”。它開始瘋狂復(fù)制自己，不造子彈了，也不干活。這就形成了淋巴瘤。

開頭說的那位58歲女性，她得了B細(xì)胞淋巴癌。因此，她的免疫系統(tǒng)失靈了，時(shí)常會(huì)反復(fù)發(fā)熱、夜間盜汗、體重下降?等。

這種疾病并非罕見，人類與之交手已經(jīng)很多年了。但困擾醫(yī)生的問題是，有些患者，用了最經(jīng)典的CD20單抗和化療，一部分病人依然會(huì)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后再換方案，再?gòu)?fù)發(fā)……。

趙維蒞團(tuán)隊(duì)這次要攻克的就是這座堡壘。

01

“敵人”到底是什么？

這項(xiàng)研究的共同第一作者、瑞金醫(yī)院血液內(nèi)科主任醫(yī)師王黎，全程參與了PSB202從靶點(diǎn)驗(yàn)證到臨床試驗(yàn)的每一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。她回憶說，團(tuán)隊(duì)和齊魯制藥合作，先花了幾個(gè)月，泡在復(fù)發(fā)難治患者的腫瘤樣本里，去分析復(fù)發(fā)患者腫瘤中的CD20，CD37表達(dá)情況，確認(rèn)靶點(diǎn)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：那些對(duì)CD20單抗耐藥的細(xì)胞，有的CD20表達(dá)下降了，而有的表面的CD20表達(dá)量并沒有下降太多。也就是說，癌細(xì)胞并不都是簡(jiǎn)單地把“標(biāo)記”藏起來了。

那它們是怎么逃的？

王黎解釋說：這些耐藥細(xì)胞周圍的微環(huán)境里，能幫忙殺腫瘤的NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，一個(gè)個(gè)都像睡著了一樣。T細(xì)胞呢？要么進(jìn)不來，要么進(jìn)來了也是癱瘓狀態(tài)。

“我們意識(shí)到一個(gè)問題，”王黎進(jìn)一步解釋說，“不是我們導(dǎo)彈打偏了，而是敵人搶先占領(lǐng)了發(fā)射臺(tái)?！?/strong>

02

選第二個(gè)靶點(diǎn)

這個(gè)是整個(gè)研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

國(guó)際上的主流思路是加一個(gè)CD3靶點(diǎn)，強(qiáng)行拽T細(xì)胞來殺腫瘤。CAR-T和CD3雙抗都這么干過，效果好，但代價(jià)大：細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）、神經(jīng)毒性等。

王黎他們做了一個(gè)反潮流的選擇：不碰CD3。

“不是CD3不好，是我們想要一種更安靜、更持久的殺傷?！?/strong>

那把誰加進(jìn)來呢？他們翻遍了B細(xì)胞表面的標(biāo)記物，最后鎖定了一個(gè)冷門靶點(diǎn)：CD37。

它和CD20一樣，在幾乎所有B細(xì)胞淋巴瘤上都有表達(dá)。而且體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：同時(shí)阻斷CD20和CD37，殺傷率從單靶點(diǎn)的60%和50%，直接跳到85%以上。

能不能把兩個(gè)抗體混合一起去應(yīng)用？這就是“雙功能抗體”的雛形。

團(tuán)隊(duì)和齊魯制藥合作，從體外實(shí)驗(yàn)，到動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，最終摸索出最佳的抗體聯(lián)合。一個(gè)抗CD20抗體，一個(gè)抗CD37抗體和混合，就能展現(xiàn)出通過抗體或者補(bǔ)體介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷作用。

通過對(duì)腫瘤組織的研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)的患者，CD37在癌細(xì)胞表面的表達(dá)量高于CD20。兩個(gè)抗體同時(shí)結(jié)合時(shí)，不會(huì)互相打架，反而能形成“雙錨定”效應(yīng)，讓抗體牢牢趴在癌細(xì)胞表面，召喚免疫細(xì)胞來吃掉它。

這個(gè)版本被命名為PSB202。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)里，PSB202不僅讓腫瘤縮小，還激活了全身的免疫反應(yīng)。單細(xì)胞測(cè)序顯示，它把腫瘤微環(huán)境里的巨噬細(xì)胞從“促腫瘤”模式轉(zhuǎn)變?yōu)椤皻⒛[瘤”模式，同時(shí)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的浸潤(rùn)也明顯增加。

用王黎的話說：“它不光自己炸碉堡，還把敵占區(qū)改造成了解放區(qū)。”

03

身材“魁梧”的“綠巨人”

因?yàn)楝F(xiàn)有療法都有短板：化療毒性大；CD20單抗容易耐藥；CAR-T和CD3雙抗療效雖強(qiáng)，但可能會(huì)引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）。PSB202走出了一條全新道路——不化療、不強(qiáng)行抓T細(xì)胞，靠“免疫標(biāo)記”溫和殺傷，還能改造腫瘤微環(huán)境。

還記得那位58歲的女性嗎？我們?cè)賮碚f說她。她已經(jīng)和B細(xì)胞淋巴瘤結(jié)伴同行了25年。1999年，她第一次確診邊緣區(qū)淋巴瘤，用CHOP化療，緩解了。2016年復(fù)發(fā)，用RCHOP，再次緩解。但之后的路越走越窄：來那度胺、PI3K抑制劑聯(lián)合美羅華、R2ICE、BR……一個(gè)方案接一個(gè)方案，一個(gè)復(fù)發(fā)接一個(gè)復(fù)發(fā)……

到2024年再次復(fù)發(fā)時(shí)，她已經(jīng)經(jīng)歷了6個(gè)治療方案。入組PSB202之前，她和家人幾乎已經(jīng)不抱希望了。

第一劑PSB202輸進(jìn)去，沒有任何不舒服。輕微發(fā)燒，沒有寒戰(zhàn)，沒有化療反應(yīng)。

有變化的是，腫瘤開始縮小。

第12周，完全緩解。影像學(xué)上已經(jīng)看不到腫瘤。

現(xiàn)在，她已經(jīng)維持完全緩解超過一年，能正常吃飯、正?；顒?dòng)、正常生活。

04

為什么是她？

團(tuán)隊(duì)沒有放過這個(gè)問題。他們把淋巴瘤患者治療前后的樣本做了單細(xì)胞測(cè)序，分析了超過63萬個(gè)細(xì)胞，畫出了一張動(dòng)態(tài)圖譜。

治療前，反應(yīng)好的病人腫瘤里有更多的T細(xì)胞浸潤(rùn)，但這些T細(xì)胞處于“抑制”狀態(tài)。治療后，這些T細(xì)胞被喚醒了，開始表達(dá)殺傷武器。同時(shí)發(fā)現(xiàn)：B細(xì)胞是腫瘤里CD37最主要的來源，反應(yīng)好的病人治療前CD37表達(dá)量就高，治療后顯著下降。

換句話說，CD37的表達(dá)水平，可能是一個(gè)生物標(biāo)志物。

“這意味著以后我們可以提前篩選病人，”王黎解釋，“CD37高的，可能對(duì)PSB202反應(yīng)更好。這是精準(zhǔn)打擊?！?/p>

05

中國(guó)原創(chuàng)力

目前CD37抗體臨床前（小鼠和細(xì)胞株）的數(shù)據(jù)有報(bào)道，但在人體臨床研究中尚未有報(bào)道CD37抗體的結(jié)果。PSB202是第一個(gè)發(fā)表I期人體數(shù)據(jù)的。而且它的機(jī)制完全獨(dú)立于CD3，沒有CRS風(fēng)險(xiǎn)。

更重要的是，趙維蒞團(tuán)隊(duì)這項(xiàng)研究展示了一套完整的“中國(guó)原創(chuàng)”能力：從靶點(diǎn)選擇、分子設(shè)計(jì)、體外篩選、動(dòng)物驗(yàn)證、到人體I期、再到單細(xì)胞機(jī)制探索——全部在一個(gè)團(tuán)隊(duì)內(nèi)閉環(huán)完成。

PSB202不是神藥。15個(gè)病人的樣本還不夠多，需要更大規(guī)模驗(yàn)證。但這個(gè)藥的意義在于：第一次有人證明，靠?jī)蓚€(gè)B細(xì)胞靶點(diǎn)加微環(huán)境改造，也能讓走投無路的人柳暗花明又一村。

值得一提的是，這項(xiàng)研究是一項(xiàng)國(guó)際多中心I期臨床試驗(yàn)，在中國(guó)、美國(guó)、澳大利亞同步開展——一款由中國(guó)藥企研發(fā)的一類新藥，能夠在全球多個(gè)國(guó)家同時(shí)進(jìn)行人體試驗(yàn)，這本身就體現(xiàn)了我國(guó)在創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力和綜合國(guó)力。

這條中國(guó)首創(chuàng)的路，從研發(fā)到臨床研究，走了6年多。下一個(gè)6年，它還會(huì)走向更廣闊的世界。

瑞金醫(yī)院/上海血液學(xué)研究所趙維蒞教授為論文的通訊作者；瑞金醫(yī)院血液內(nèi)科王黎主任醫(yī)師，瑞金醫(yī)院/上海血液學(xué)研究所劉嘉穎博士后，河南省腫瘤醫(yī)院周可樹主任醫(yī)師，山東省腫瘤醫(yī)院李增軍主任醫(yī)師，昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院曾云主任醫(yī)師為論文的共同第一作者。

文、編丨東東