撰文 | 易

免疫編輯是免疫系統(tǒng)識別并清除免疫原性腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵生物學(xué)過程。在臨床前模型中，該機(jī)制被證實(shí)能夠塑造腫瘤的抗原格局，但其在人類原發(fā)性腫瘤中的具體作用模式和主導(dǎo)機(jī)制仍不完全明確。目前，盡管已在多種臨床場景中觀察到與免疫編輯相一致的現(xiàn)象，但這些發(fā)現(xiàn)大多基于相關(guān)性分析，難以嚴(yán)格區(qū)分免疫系統(tǒng)選擇與其他進(jìn)化壓力的獨(dú)立貢獻(xiàn)。尤其對于未經(jīng)治療的原發(fā)腫瘤，免疫系統(tǒng)究竟是通過完全清除突變、下調(diào)抗原表達(dá)，還是限制特定抗原的克隆擴(kuò)增來發(fā)揮編輯作用，學(xué)界仍存在顯著爭議。因此，在人類自發(fā)性腫瘤中直接驗(yàn)證免疫編輯的存在性、闡明其作用靶點(diǎn)與分子特征，成為理解腫瘤-免疫互作的基礎(chǔ)科學(xué)問題。

近日，美國亞利桑那大學(xué)Karen Taraszka Hastings在Immunity期刊上發(fā)表題為Immunoediting restricts clonal neoantigens in primary, treatment-naive human tumors的研究論文，通過比較免疫健全與免疫抑制患者的原發(fā)性皮膚鱗狀細(xì)胞癌，在人類未經(jīng)治療的實(shí)體瘤中證實(shí)，免疫編輯的核心作用并非清除所有免疫原性新生抗原，而是通過持續(xù)的選擇性壓力，將具有高M(jìn)HC結(jié)合力、高穩(wěn)定性及高表達(dá)特征的強(qiáng)免疫原性新生抗原限制在亞克隆水平，從而阻止其發(fā)展為腫瘤的主導(dǎo)克隆。

本研究采用了一項(xiàng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)娜貙φ昭芯吭O(shè)計(jì)，以在復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境中精確剝離免疫編輯的直接效應(yīng)。研究聚焦于未經(jīng)治療的原發(fā)性皮膚鱗狀細(xì)胞癌（cSCC），核心策略是系統(tǒng)比較免疫健全患者與免疫抑制的器官移植受者的腫瘤樣本，并將免疫健全患者進(jìn)一步細(xì)分為高免疫浸潤與低免疫浸潤亞組。通過xCell 和 MCP-counter獨(dú)立算法對腫瘤免疫微環(huán)境進(jìn)行交叉驗(yàn)證，證實(shí)了高免疫浸潤腫瘤富含活化的CD8? T細(xì)胞和細(xì)胞毒性標(biāo)志物，而低免疫浸潤腫瘤的免疫狀態(tài)與免疫抑制患者相似，從而建立了可靠的比較框架。

在全外顯子測序分析中，發(fā)現(xiàn)所有腫瘤均以紫外線誘導(dǎo)的突變特征（SBS7）為主，且其在各組間的比例無顯著差異，排除了突變過程本身對結(jié)果的干擾。進(jìn)一步分析顯示，高免疫浸潤的免疫健全患者腫瘤具有最低的總體突變負(fù)荷和克隆突變負(fù)荷，而免疫抑制患者腫瘤的突變負(fù)荷最高，提示活躍的免疫系統(tǒng)可能抑制了特定突變的克隆擴(kuò)增。

為深入解析這一現(xiàn)象，引入了變異等位基因頻率和癌癥細(xì)胞分?jǐn)?shù)分析。即使校正了因免疫細(xì)胞浸潤導(dǎo)致的腫瘤純度差異，高免疫浸潤腫瘤的克隆性突變的平均癌癥細(xì)胞分?jǐn)?shù)仍顯著較低，表明其腫瘤內(nèi)異質(zhì)性更高。通過近似貝葉斯計(jì)算模型，研究排除了腫瘤生長速率差異的干擾，證實(shí)克隆性突變比例降低是免疫選擇壓力的直接結(jié)果。

在機(jī)制層面，研究首先排除了HLA雜合性缺失和B2M突變等非特異性免疫逃逸機(jī)制的主導(dǎo)作用。通過NetMHCpan算法預(yù)測新生抗原的MHC結(jié)合親和力，并結(jié)合患者特異性計(jì)算機(jī)模擬突變譜對照，發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)并未完全清除MHC結(jié)合性新生抗原，但高免疫浸潤腫瘤中，高親和力新生抗原顯著富集于低頻率的亞克隆區(qū)域，呈現(xiàn)明顯的等位基因頻率與結(jié)合親和力負(fù)相關(guān)趨勢。

最后，通過對新生抗原的多維度特征聚類分析，研究鑒定出一個具有高M(jìn)HC結(jié)合親和力、高復(fù)合物穩(wěn)定性及高親本基因表達(dá)的特征集群。該集群在免疫健全患者的高免疫浸潤腫瘤中，克隆性群體內(nèi)的比例顯著低于亞克隆性群體。值得注意的是，該特征集與獨(dú)立數(shù)據(jù)庫中經(jīng)過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的免疫原性新生抗原高度吻合，超過50%的已知免疫原性新生抗原具備這些特征。

綜上所述，本研究系統(tǒng)揭示了在人類原發(fā)性腫瘤中，免疫編輯通過持續(xù)的選擇性壓力，將具有高免疫原性潛能的抗原限制在亞克隆水平，而非將其完全清除。這一發(fā)現(xiàn)闡明了免疫系統(tǒng)塑造腫瘤抗原景觀的具體機(jī)制，為理解腫瘤免疫逃逸和優(yōu)化免疫治療策略提供了重要見解。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.05.005

制版人： 十一

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