根據(jù)目前蛋白質(zhì)生物合成的理論，構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸序列決定其三維結(jié)構(gòu)，進(jìn)而控制其生物學(xué)功能。對于易發(fā)生錯誤折疊的蛋白質(zhì)，分子伴侶 （大多數(shù)亦為蛋白質(zhì)）會 協(xié)助 其在細(xì)胞內(nèi)的正確折疊。這一觀點(diǎn)也被應(yīng)用于對固有無序區(qū)（Intrinsically disordered region,IDR）的研究。IDR占真核生物蛋白質(zhì)組的30-40%，并在調(diào)控蛋白中尤為常見【1】。目前認(rèn)為，它們不形成穩(wěn)定的三維結(jié)構(gòu) ， 通常以多種動態(tài)構(gòu)象共存，只有結(jié)合其他生物大分子或接受翻譯后修飾時才會折疊成特定的結(jié)構(gòu)。

2026年6月8日，Cell雜志在線發(fā)表紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心 （MSKCC）Christine Mayr研究團(tuán)隊(duì)題為mRNA 3′UTRs chaperone intrinsically disordered regions to control protein activity的文章, 對這一框架提出挑戰(zhàn)。該論文表明，對于數(shù)千種調(diào)控蛋白而言，編碼這些蛋白的mRNA的3′非翻譯區(qū)（ 3 ′ untranslated region, 3 ′ UTR）可作為基于RNA的分子伴侶以保護(hù)新生多肽鏈免受錯誤折疊。這一發(fā)現(xiàn)指向了mRNA在蛋白質(zhì)生物合成中的全新功能，表明編碼區(qū)并不足以提供合成具有完全活性的蛋白質(zhì)的全部信息。

Mayr研究團(tuán)隊(duì)之前的研究發(fā)現(xiàn)， 3 ′ UTR約占人類mRNA序列的50%【2, 3】。其中，超過2,700個3 ′ UTR 包含在脊椎動物中高度保守的序列，表明其有重要的生物學(xué)功能。為了驗(yàn)證這一想法，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了僅包含編碼區(qū)與同時插入 MYC 、KDM6A（編碼UTX蛋白 ）和KDM6B（編碼JMJD3蛋白 ） 3 ′ UTR的表達(dá)載體，發(fā)現(xiàn)3′UTR顯著提高對應(yīng)蛋白在細(xì)胞內(nèi)的活性，而這與蛋白質(zhì)豐度或亞細(xì)胞定位的改變無關(guān)。相比之下，所檢驗(yàn)的非保守的 3 ′ UTR不影響蛋白質(zhì)的活性。

此外，研究團(tuán)隊(duì)利用基因編輯技術(shù)精確刪除了內(nèi)源 KDM6B 3 ′ UTR約70%的序列后發(fā)現(xiàn)， KDM6B 3 ′ UTR直接影響了心肌細(xì)胞分化過程中關(guān)鍵標(biāo)記基因的表達(dá)，而此前研究已表明JMJD3在此過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

研究團(tuán)隊(duì)隨后將重點(diǎn)放在JMJD3上以 進(jìn)一步探究 3 ′ UTR調(diào)控蛋白質(zhì)活性的機(jī)理，并觀察到該蛋白的IDR是關(guān)鍵：僅表達(dá)JmjC催化結(jié)構(gòu)域本身時，蛋白質(zhì)的活性并不依賴于 3 ′ UTR。然而, 3 ′ UTR 通過IDR對JMJD3蛋白功能的調(diào)控，并非通過影響IDR介導(dǎo)的染色質(zhì)定位、蛋白質(zhì)相互作用，或IDR上的翻譯后修飾來實(shí)現(xiàn)。

那么究竟是什么發(fā)生了變化呢？研究團(tuán)隊(duì)利用交聯(lián)質(zhì)譜發(fā)現(xiàn)， 3 ′ UTR改變了細(xì)胞內(nèi)JMJD3蛋白的構(gòu)象：當(dāng)mRNA中僅包含編碼序列，IDR與JmjC結(jié)構(gòu)域會相互作用；引入3′UTR的序列會減弱這些相互作用并增強(qiáng)IDR內(nèi)部殘基的相互作用。這提示了 3 ′ UTR有助于防止IDR干擾結(jié)構(gòu)域的折疊。

團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究了IDR的哪些序列特征介導(dǎo)了 3 ′ UTR對蛋白活性的調(diào)控，并發(fā)現(xiàn)JMJD3的IDR中含有疏水簇，且其附近有堿性殘基富集區(qū)。這些疏水簇比剩余IDR的序列更為保守。將該區(qū)域中的疏水殘基替換為絲氨酸時，不含有 3 ′ UTR序列的mRNA也可產(chǎn)生高活性的蛋白，與刪除了整個JMJD3 IDR的效果類似。這意味著3′UTR并非簡單地激活蛋白，而是抑制了由疏水簇驅(qū)動的IDR的錯誤折疊。

相鄰的堿性富集區(qū)也至關(guān)重要：靠近JmjC結(jié)構(gòu)域的堿性富集區(qū)在細(xì)胞中結(jié)合RNA，且刪除該區(qū)域顯著減弱了 3 ′ UTR的效果。這一結(jié)果指示 3 ′ UTR結(jié)合堿性富集區(qū)以改變JMJD3的構(gòu)象。體外轉(zhuǎn)錄的 KDM6B 3 ′ UTR RNA直接通過該區(qū)域結(jié)合JMJD3 IDR并促進(jìn)IDR-IDR相互作用，這與交聯(lián)質(zhì)譜的結(jié)果相符，進(jìn)一步強(qiáng)化該模型。

下一個問題是 3 ′ UTR與IDR何時相互作用。在翻譯過程中，相鄰核糖體上延伸出的新生多肽鏈可相互纏繞、折疊并組裝【4】。這一機(jī)制被稱為共翻譯組裝，并直接促成了穩(wěn)定雙核糖體（disome）的形成。利用這一原理，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)3′UTR抑制了JMJD3新生肽鏈在雙核糖體級分中的富集。刪除JmjC上游的疏水簇也產(chǎn)生了類似效果，而刪除RNA結(jié)合區(qū)域則抵消了 3 ′ UTR的作用。這些數(shù)據(jù)表明， 3 ′ UTR在翻譯過程中與新生的IDR相互作用，從而防止其干擾結(jié)構(gòu)域的折疊。這與觸發(fā)因子TF的功能頗為相似。

那么這些 3 ′ UTR的特殊之處是什么呢？研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，高度保守的3′UTR通常是多價的，并協(xié)助其對應(yīng)的mRNA在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的網(wǎng)狀的無膜細(xì)胞器中富集并翻譯【5-7】。將 KDM6B 3 ′ UTR替換為其他多價 3 ′ UTR時，mRNA仍能富集于這些無膜細(xì)胞器中并產(chǎn)生高活性的JMJD3蛋白。而低價的 3 ′ UTR則缺乏這種作用。刪除富集于這些網(wǎng)狀無膜細(xì)胞器中的RNA結(jié)合蛋白會消除這種效應(yīng)。這提示了 3 ′ UTR在這些網(wǎng)狀無膜細(xì)胞器的環(huán)境中發(fā)揮IDR分子伴侶的功能。

就這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)提出細(xì)胞內(nèi)mRNA3′UTR輔助IDR折疊與功能調(diào)控的框架：IDR上的疏水簇在翻譯過程中面臨錯誤折疊的問題，尤其會干擾結(jié)構(gòu)域的折疊；高度保守的3′UTR可協(xié)助mRNA在網(wǎng)狀無膜細(xì)胞器中的富集，輔助蛋白的正確折疊。這種機(jī)制并非JMJD3所獨(dú)有：團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)其他含有IDR疏水簇的蛋白也存在類似的依賴于 3 ′ UTR的調(diào)控，而不含疏水簇的IDR則不受影響。由于超過2,700個基因含有高度保守的 3 ′ UTR，且大部分該類基因編碼富含IDR的調(diào)控蛋白，該機(jī)理可能普遍適用這些蛋白。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00576-3

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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3. M. M. Fansler, S. Mitschka, C. Mayr, Quantifying 3'UTR length from scRNA-seq data reveals changes independent of gene expression.Nat Commun15 , 4050 (2024).

4. M. Bertolini et al. , Interactions between nascent proteins translated by adjacent ribosomes drive homomer assembly.Science371 , 57-64 (2021).

5. W. Ma, C. Mayr, A Membraneless Organelle Associated with the Endoplasmic Reticulum Enables 3'UTR-Mediated Protein-Protein Interactions.Cell175 , 1492-1506.e1419 (2018).

6. E. L. Horste et al. , Subcytoplasmic location of translation controls protein output.Mol Cell83 , 4509-4523 e4511 (2023).

7. X. Chen, M. M. Fansler, U. Janjos, J. Ule, C. Mayr, The FXR1 network acts as a signaling scaffold for actomyosin remodeling.Cell187 , 5048-5063 e5025 (2024).

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