上海
三尖杉類生物堿與高刺桐 類 生物堿是 三尖杉中 結構獨特、活性顯著的天然產(chǎn)物， 其中 高三尖杉酯堿 是 2012年被美國FDA批準的 治療慢性粒細胞白血病的臨床一線藥物，在全球血液腫瘤治療領域發(fā)揮著不可替代的重要作用。然而三尖杉屬于珍稀瀕危植物，天然植株內目標生物堿含量極低，依靠傳統(tǒng)采摘提取、化學半合成的生產(chǎn)模式不僅效率低下，還嚴重威脅野生植物種群安全。半個世紀以來，全球科研人員持續(xù)攻關，兩類生物堿完整生物合成通路始終未能被解析，成為制約其實現(xiàn)綠色、規(guī)?；?/strong>、可持續(xù)化生物制造的核心瓶頸。
2026年6月12日 ， 北京大學化學與分子工程學院、 北大 - 清華生命科學聯(lián)合中心雷曉光教授團隊 與中國農(nóng)業(yè)科學院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所閆建斌研究員團隊合作， 在Cell雜志上發(fā)表了題為 Complete biosynthesis of the anticancer cephalotaxinone and homoerythratine 的研究論文，首次闡明了兩類三尖杉抗癌生物堿的完整生物合成通路，并實現(xiàn)了異源重構。研究團隊綜合運用多組學分析、化學合成、酶學表征、計算生物學與 點突變 等技術手段，發(fā)現(xiàn)并表征了三尖杉酮堿、高刺桐堿兩大關鍵生物堿的生物合成通路中核心催化反應酶，闡明同源細胞色素P450酶差異化催化的分子機制，并成功在本氏煙草中實現(xiàn)兩條合成通路的異源重構。該項成果填補了三尖杉生物堿合成領域長期存在的知識與技術空白，為進一步利用合成生物學手段量產(chǎn)高三尖杉酯堿、保護瀕危藥用植物資源奠定了堅實基礎，是植物天然藥物生物合成與生物制造領域中的重大突破。
研究團隊首先結合化學合成標準品，對三尖杉根、莖、葉不同組織開展代謝物定量檢測，明確生物堿 的 合成中間體主要在 根部合成富集 。隨后通過轉錄組與代謝組聯(lián)合分析、加權基因共表達網(wǎng)絡分析（WGCNA），創(chuàng)新采用 錨定酶篩選策略 ，以通路兩端功能明確的酶基因為切入點，從海量基因中逐步鎖定候選功能基因。經(jīng)過大規(guī)模體外酶活實驗與植物瞬時表達驗證，團隊最終鑒定出 13個參與生物堿合成的關鍵功能酶 ，梳理出從芳香氨基酸出發(fā)，經(jīng)多步氧化、還原、甲基化反應生成目標產(chǎn)物的完整代謝流程。系統(tǒng)發(fā)育分析進一步表明，三尖杉生物堿合成相關基因，主要由該物種特有的基因復制與功能分化演化而來，清晰揭示了整條通路的進化脈絡。
該研究 還 發(fā)現(xiàn)一對序列相似度高達91.6%的同源細胞色素 P450酶CfCYP2與CfCYP3利用同一中間體，卻通過差異化氧化反應，分別導向三尖杉堿通路與高刺桐堿通路，成為兩大分支的核心 “分子開關”。研究人員借助 AlphaFold 蛋白結構預測、分子動力學模擬、定點突變實驗，精準鎖定酶活性口袋內兩個決定催化選擇性的關鍵氨基酸殘基，闡明了同源酶功能分化的分子機理。這一發(fā)現(xiàn)刷新了人們對P450酶催化多樣性的認知，為解析植物次生代謝通路進化提供了經(jīng)典范例。
在明確全部催化元件與反應順序后，研究人員分別組裝兩套核心酶基因組合，在本氏煙草中完成異源通路重構。經(jīng) LC-MS/MS 比對證實，煙草體系可穩(wěn)定合成三尖杉酮 堿 與高刺桐 堿 ，產(chǎn)物與天然標準品高度吻合，成功實現(xiàn)了兩類抗癌生物堿人工合成路線的完整復刻。
該成果率先破解了困擾近半世紀的三尖杉生物堿生物合成難題，不僅在基礎理論層面完善了裸子植物生物堿合成、酶功能進化的科學體系，更在應用層面打通了高價值抗癌生物堿綠色生物制造的技術鏈路。依托本次建立的技術體系，未來有望搭建微生物細胞工廠、工程化植物平臺，擺脫對瀕危三尖杉的依賴，大幅降低抗癌藥物生產(chǎn)成本，讓更多患者受益。
圖1 三尖杉酮堿和高刺桐堿生物合成通路解析
北京大學雷曉光教授 和 中國農(nóng)科院基因組研究所 閆建斌 為 論文的共同 通訊作者， 北京大學博士畢業(yè)生田潤澤、基因組所博士后林非凡、北京大學博士生郭念昕和北京大學博士生劉宸玓 為該論文的共同第一作者。 北京大學博士后陳愷騏、北京大學博士生韓云晰、蘭銳昀和深圳灣實驗室李強博士也在底物合成、蛋白表達、理論計算等方面提供了重要幫助。
原文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00656-2
制版人： 十一
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