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42周減重10.7%，女性效果更優(yōu)

整理：易艾藍

在減重治療的臨床實踐中，相當(dāng)一部分患者因GLP-1受體激動劑帶來的惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良事件而減量、停用或拒絕啟動治療。這類癥狀尤其在劑量遞增期表現(xiàn)突出，即便是最終能夠耐受的患者，也常因早期的不適體驗而影響長期依從性。是否有一類藥物，能夠在實現(xiàn)有臨床意義的減重的同時，幾乎不引起胃腸道反應(yīng)？

胰淀素是胰島β細胞在進食后與胰島素共分泌的一種37個氨基酸組成的肽類激素。胰淀素類似物可通過直接作用于胰淀素受體以及恢復(fù)對激素瘦素（leptin）的敏感性來增加飽腹感，這與GLP-1受體激動劑主要通過抑制食欲來降低體重的機制形成對比。這一與GLP-1互補的作用機制，為開發(fā)具有全新減重路徑的藥物提供了理論基礎(chǔ)。

2026年美國糖尿病協(xié)會（ADA）第86屆科學(xué)年會上，長效胰淀素類似物Petrelintide的II期ZUPREME-1研究完整數(shù)據(jù)正式公布。該藥在42周治療中實現(xiàn)最高10.7%的平均減重（安慰劑校正后9.0%），且展現(xiàn)出與安慰劑幾乎無異的胃腸道耐受性，最大療效劑量組無嘔吐報告、無因胃腸道不良事件中止治療者，整體因不良事件中止治療率為4.8%，與安慰劑組的4.9%基本持平。

圖1 研究展示現(xiàn)場

ZUPREME-1：II期研究設(shè)計與數(shù)據(jù)

? 研究設(shè)計

ZUPREME-1是一項為期42周的隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、多國多中心的劑量探索II期臨床試驗，共納入493例肥胖或超重（伴體重相關(guān)合并癥）的成年受試者（平均BMI 37 kg/m2，平均體重107 kg，平均年齡47歲），其中53%為女性。受試者來自美國、波蘭和羅馬尼亞的33個研究中心，隨機分配至每周一次Petrelintide五個劑量組之一或安慰劑組。主要終點為28周體重較基線的百分比變化。

試驗采用每四周遞增一次劑量的給藥方案，包含16周劑量遞增期、維持期至42周，以及為期9周的治療后安全性隨訪至第51周。所有受試者同時接受低熱量飲食和增加體力活動的指導(dǎo)。

?療效數(shù)據(jù)

Petrelintide在治療28周時所有五個劑量組在主要終點上均達到具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的減重。減重效果持續(xù)至42周，采用療效估計目標評估時，最大療效劑量組實現(xiàn)10.7%的平均體重降幅，而安慰劑組為1.7%（p < 0.001），且在整個42周治療期內(nèi)未見明顯平臺期。

在該試驗中，女性受試者的減重幅度顯著優(yōu)于男性。達到最大減重效果的劑量組中，98%的受試者成功遞增至目標維持劑量，表明該藥物的劑量遞增方案具有良好的耐受性和患者接受度。

?安全性數(shù)據(jù)

Petrelintide展現(xiàn)出與GLP-1類藥物截然不同的安全性特征，其胃腸道不良事件發(fā)生率與安慰劑幾乎無異。最大療效劑量組中，無受試者報告嘔吐，亦無受試者因胃腸道不良事件中止治療。在所有Petrelintide治療組中，嘔吐受試者比例低于安慰劑組。腹瀉和便秘的發(fā)生率與安慰劑組保持一致，均維持在個位數(shù)水平。惡心發(fā)生率低于此前的Ib期試驗，絕大多數(shù)為輕度，幾乎所有受試者在達到維持劑量后惡心癥狀幾乎完全消失。

因不良事件中止治療的比例方面，Petrelintide最大療效劑量組為4.8%，與安慰劑組的4.9%基本持平。任何原因?qū)е碌脑囼炛兄孤剩篜etrelintide治療組為8.4%，安慰劑組為13.6%。未觀察到非預(yù)期的安全性信號。

結(jié)語

Petrelintide的出現(xiàn)，代表了一條與GLP-1藥物截然不同的減重路徑，驗證了胰淀素受體激活作為獨立減重通路的臨床可行性。最高10.7%的42周減重效果、劑量遞增期98%的成功達標率、因不良事件中止治療率與安慰劑持平的安全性數(shù)據(jù)，共同繪制出一幅差異化鮮明的藥物畫像：它不以追求最大減重幅度為主要目標，而是以“有效減重”與“良好體驗”的平衡為價值核心。在慢性體重管理需要長期堅持的大背景下，這一策略有望為那些難以耐受現(xiàn)有減重藥物的患者群體提供一個全新的治療選擇。

責(zé)任編輯：賈賈

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