肝細(xì)胞癌（HCC）占原發(fā)性肝癌的90%，是全球主要癌癥致死病因之一，病因包括乙肝/丙肝感染、代謝相關(guān)脂肪性肝病、酒精性肝病等。其5年生存率不足20%，多數(shù)患者確診時(shí)已為晚期，失去根治性切除的機(jī)會(huì)。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）、酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）及其聯(lián)合方案雖重塑治療格局，但大多數(shù)患者仍無(wú)法獲得持續(xù)的臨床獲益，復(fù)發(fā)率高。HCC特有的免疫抑制腫瘤微環(huán)境是療效受限的關(guān)鍵，抗血管生成藥物、化療與免疫治療具有協(xié)同作用，聯(lián)合方案可改善生存，但細(xì)胞層面機(jī)制仍不清晰。《Journal of Hematology & Oncology》發(fā)表的一項(xiàng)綜述總結(jié)了HCC免疫聯(lián)合治療的機(jī)制，闡述臨床療效和局限、生物標(biāo)志物及技術(shù)進(jìn)展，為個(gè)體化治療方案設(shè)計(jì)提供理論依據(jù)。

HCC的免疫治療：細(xì)胞視角

HCC的免疫景觀

肝細(xì)胞癌處于慢性炎癥與免疫抑制微環(huán)境中，屬于低免疫原性腫瘤。CD8+ T細(xì)胞耗竭、程序性死亡受體1/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（PD-1/CTLA-4）等檢查點(diǎn)上調(diào)是免疫核心障礙；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）、M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）等抑制細(xì)胞大量富集，纖維化基質(zhì)也形成物理屏障，共同阻礙免疫治療。PD-L1高表達(dá)、腫瘤免疫表型異質(zhì)性進(jìn)一步導(dǎo)致耐藥與療效差異，亟需聯(lián)合治療來(lái)突破免疫抑制。

圖1 HCC的免疫抑制微環(huán)境

（來(lái)源于《Journal of Hematology & Oncology》期刊官網(wǎng)：Dai S, et al. J Hematol Oncol. 2025 Sep 26;18(1):85.）

ICIs在HCC中的作用機(jī)制

ICIs通過阻斷PD-1/PD-L1、CTLA-4通路，恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性，逆轉(zhuǎn)肝癌免疫逃逸。阻斷PD-1通路可重新激活耗竭T細(xì)胞，阻斷CTLA-4通路能增強(qiáng)T細(xì)胞啟動(dòng)、減輕免疫抑制。這類藥物還可重塑免疫微環(huán)境，但單藥緩解率僅15%~20%，易因代償性檢查點(diǎn)上調(diào)產(chǎn)生耐藥。因此臨床正積極探索免疫聯(lián)合靶向、化療或雙免疫方案，以突破免疫屏障、提升療效。

圖2 ICIs在HCC中的作用機(jī)制

（來(lái)源于《Journal of Hematology & Oncology》期刊官網(wǎng)：Dai S, et al. J Hematol Oncol. 2025 Sep 26;18(1):85.）

聯(lián)合治療策略及其細(xì)胞機(jī)制

ICIs+TKIs

• HCC中影響ICI療效的免疫和血管屏障

HCC血管異常、缺氧及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）高表達(dá)，會(huì)形成免疫抑制微環(huán)境并降低免疫治療效果。TKIs可抑制VEGF通路，使腫瘤血管正?；?、緩解缺氧、促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)，還能下調(diào)免疫抑制因子、改善抗原呈遞。部分TKIs還可靶向間質(zhì)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子（MET）、酪氨酸蛋白激酶受體AXL等通路實(shí)現(xiàn)廣譜免疫重編程，與ICIs機(jī)制互補(bǔ)、產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，為HCC個(gè)體化聯(lián)合治療提供了關(guān)鍵依據(jù)。

• ICIs與TKIs的協(xié)同機(jī)制

TKIs與ICIs在HCC中存在協(xié)同作用。TKI通過阻斷缺氧-VEGF軸，使腫瘤血管正?；?、緩解缺氧，促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)，并將M2型巨噬細(xì)胞重編程為M1型，同時(shí)減少M(fèi)DSCs與Tregs。TKI還能促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟、增強(qiáng)抗原呈遞。臨床前研究證實(shí)該聯(lián)合方案可顯著提升抗腫瘤效果，但療效受腫瘤免疫表型影響，需以生物標(biāo)志物指導(dǎo)個(gè)體化治療。

圖3 ICIs與TKIs的協(xié)同機(jī)制

（來(lái)源于《Journal of Hematology & Oncology》期刊官網(wǎng)：Dai S, et al. J Hematol Oncol. 2025 Sep 26;18(1):85.）

ICIs聯(lián)合化療

• 機(jī)制原理：化療如何啟動(dòng)免疫應(yīng)答
  

部分化療藥可誘導(dǎo)HCC細(xì)胞發(fā)生免疫原性細(xì)胞死亡，釋放抗原激活樹突狀細(xì)胞，增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞應(yīng)答。奧沙利鉑、5?氟尿嘧啶（5-FU）、吉西他濱等能清除髓源性抑制細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，改善免疫微環(huán)境。但5-FU存在雙向作用，紫杉醇、高劑量環(huán)磷酰胺反而抑制免疫。因此化療需精準(zhǔn)選藥與控量，才能與免疫治療協(xié)同增效。

• 免疫協(xié)同作用與腫瘤微環(huán)境重塑

化療可重塑HCC腫瘤微環(huán)境，通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡、釋放抗原、清除免疫抑制細(xì)胞，將微環(huán)境轉(zhuǎn)為促炎狀態(tài)?；熯€能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟、改善基質(zhì)屏障以增強(qiáng)免疫浸潤(rùn)，部分藥物可上調(diào)PD-L1提升免疫治療敏感性。此外，化療可調(diào)控腸道菌群，且給藥順序影響協(xié)同效果，相關(guān)聯(lián)合方案已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

圖4 免疫協(xié)同作用與腫瘤微環(huán)境重塑

（來(lái)源于《Journal of Hematology & Oncology》期刊官網(wǎng)：Dai S, et al. J Hematol Oncol. 2025 Sep 26;18(1):85.）

雙ICIs（PD-1/PD-L1聯(lián)合CTLA-4）策略

• 機(jī)制原理：PD-1和CTLA-4阻斷的互補(bǔ)作用

聯(lián)合使用PD-1/PD-L1與CTLA-4抑制劑的雙重ICIs療法，其理論基礎(chǔ)在于二者作用互補(bǔ)：前者恢復(fù)腫瘤微環(huán)境中耗竭T細(xì)胞功能，后者在淋巴組織早期促進(jìn)T細(xì)胞啟動(dòng)與抗原呈遞，協(xié)同提升抗腫瘤免疫。該方案可能對(duì)免疫炎癥型HCC效果更優(yōu)，臨床研究證實(shí)其療效優(yōu)于免疫單藥。但雙重阻斷通常與更高的免疫相關(guān)不良事件（irAEs）發(fā)生率相關(guān)，目前可通過優(yōu)化給藥方案在保證療效的同時(shí)降低毒性。

• 雙阻斷的免疫協(xié)同作用與功能結(jié)局

雙免疫檢查點(diǎn)阻斷可同時(shí)調(diào)控T細(xì)胞啟動(dòng)與效應(yīng)階段，增強(qiáng)細(xì)胞毒性、細(xì)胞因子釋放與殺瘤能力，還能活化NK細(xì)胞、減少Treg、誘發(fā)表位擴(kuò)散并形成免疫記憶，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效抗腫瘤。該方案可能對(duì)免疫炎癥型HCC療效更佳，但易引發(fā)免疫相關(guān)不良反應(yīng)。目前通過優(yōu)化給藥、研發(fā)雙特異性抗體降低毒性，未來(lái)需依托生物標(biāo)志物實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)分層治療。

圖5 雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷在HCC中的機(jī)制協(xié)同效應(yīng)

（來(lái)源于《Journal of Hematology & Oncology》期刊官網(wǎng)：Dai S, et al. J Hematol Oncol. 2025 Sep 26;18(1):85.）

HCC免疫聯(lián)合治療的免疫機(jī)制比較

HCC免疫聯(lián)合治療依托互補(bǔ)的免疫調(diào)控機(jī)制發(fā)揮協(xié)同作用。ICIs聯(lián)合TKIs方案中，TKIs可抗血管生成、清除免疫抑制細(xì)胞、增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)；ICIs聯(lián)合化療方案依靠化療誘導(dǎo)免疫原性死亡、釋放抗原并活化免疫；雙免疫方案則同時(shí)靶向PD-1/PD-L1與CTLA-4通路，從啟動(dòng)和效應(yīng)階段雙重激活T細(xì)胞。這三類聯(lián)合策略均能重塑免疫抑制微環(huán)境，提升抗腫瘤效果。

臨床前模型在研究聯(lián)合治療中的局限性

• 轉(zhuǎn)化障礙：為何臨床前模型無(wú)法預(yù)測(cè)HCC的臨床結(jié)局

HCC免疫聯(lián)合治療的機(jī)制研究受限于現(xiàn)有臨床前模型。多數(shù)模型僅評(píng)估單藥，無(wú)法還原人體中HCC微環(huán)境的免疫、纖維化與血管復(fù)雜性，且缺少慢性肝病炎癥背景。小鼠與人的肝臟代謝差異、無(wú)法模擬長(zhǎng)期耐藥等問題，也導(dǎo)致臨床前療效難以轉(zhuǎn)化。常用異種移植模型缺乏功能性免疫，不適用于免疫治療評(píng)價(jià)，亟需更貼合人體病理的模型。

• 模型特異性限制：評(píng)估免疫治療研究中臨床前系統(tǒng)的保真度

目前，HCC臨床前模型均無(wú)法完整模擬免疫與基質(zhì)的復(fù)雜特性。免疫缺陷模型無(wú)功能性免疫，基因工程與同基因模型缺少慢性炎癥和纖維化，人源化模型技術(shù)難、成本高、免疫重建不全。3D類器官缺乏體內(nèi)微環(huán)境，且所有模型實(shí)驗(yàn)周期短，無(wú)法模擬長(zhǎng)期耐藥。未來(lái)需構(gòu)建整合免疫、基質(zhì)、血管與纖維化的多維模型，以提升轉(zhuǎn)化價(jià)值。

聯(lián)合治療中的新興和創(chuàng)新概念

腫瘤異質(zhì)性和免疫表型：聯(lián)合治療應(yīng)答的決定因素

HCC病因與免疫表型呈高度異質(zhì)性，是免疫治療應(yīng)答差異的核心原因。病毒相關(guān)HCC對(duì)免疫治療應(yīng)答更高，代謝相關(guān)HCC療效較差。CTNNB1突變會(huì)抑制免疫浸潤(rùn)、導(dǎo)致耐藥。HCC分免疫炎癥型、排斥型、沙漠型三種表型，僅炎癥型對(duì)免疫治療敏感。單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)可用于分型與生物標(biāo)志物篩選，指導(dǎo)精準(zhǔn)聯(lián)合治療。

圖6 HCC腫瘤的免疫表型及其對(duì)ICIs治療反應(yīng)的影響

（來(lái)源于《Journal of Hematology & Oncology》期刊官網(wǎng)：Dai S, et al. J Hematol Oncol. 2025 Sep 26;18(1):85.）

免疫逃逸和ICIs聯(lián)合TKIs治療耐藥的表觀遺傳調(diào)控

表觀遺傳失調(diào)是HCC免疫逃逸的關(guān)鍵機(jī)制，DNA甲基化、組蛋白修飾及非編碼RNA異常會(huì)抑制抗原呈遞、上調(diào)PD-L1并加劇T細(xì)胞耗竭，還會(huì)引發(fā)靶向藥物耐藥。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（DNMTis）和組蛋白去乙?；敢种苿℉DACis）等表觀遺傳調(diào)節(jié)劑可重塑免疫微環(huán)境、增強(qiáng)免疫治療應(yīng)答，目前相關(guān)聯(lián)合臨床試驗(yàn)正在開展。但這類藥物脫靶效應(yīng)明顯，需結(jié)合生物標(biāo)志物與免疫表型實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)應(yīng)用。

微生物群-免疫相互作用：增強(qiáng)免疫治療的可調(diào)控軸

腸道菌群通過腸-肝軸調(diào)控HCC免疫，有益菌和短鏈脂肪酸可修復(fù)腸道屏障、改善免疫微環(huán)境，增強(qiáng)PD-1抑制劑療效；菌群失調(diào)、抗生素使用則會(huì)降低免疫治療效果。糞便移植、益生菌等可調(diào)節(jié)菌群，膽汁酸與特定菌屬可作為療效標(biāo)志物。相關(guān)臨床轉(zhuǎn)化正在推進(jìn)，有望成為提升HCC免疫治療效果的新手段。

超越PD-1和CTLA-4：HCC中的新興免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)

T細(xì)胞持續(xù)耗竭與免疫逃逸是PD-1/CTLA-4抑制劑單藥治療HCC療效有限的主要原因。耗竭T細(xì)胞常共表達(dá)LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA等替代檢查點(diǎn)，引發(fā)耐藥。這些靶點(diǎn)正成為聯(lián)合治療的關(guān)鍵方向，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在驗(yàn)證其與PD-1抑制劑聯(lián)用的效果。未來(lái)需依托生物標(biāo)志物分型，采用雙特異性抗體等策略，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)多靶點(diǎn)免疫治療。

基質(zhì)和纖維化屏障：調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境以提高ICIs療效

HCC纖維化腫瘤微環(huán)境是免疫浸潤(rùn)的主要障礙，活化肝星狀細(xì)胞與致密基質(zhì)阻礙免疫細(xì)胞侵入。TGF?β、CXCR4?CXCL12軸、LOXL2是關(guān)鍵促纖維化與免疫抑制介質(zhì)。抑制這些靶點(diǎn)可解除免疫排斥、增強(qiáng)免疫治療效果。但基質(zhì)參與組織修復(fù)，非選擇性抑制易致肝損傷，未來(lái)需在生物標(biāo)志物指導(dǎo)下精準(zhǔn)靶向基質(zhì)，提升免疫療效。

未來(lái)展望與未解決的問題

未來(lái)展望

HCC免疫聯(lián)合治療仍面臨療效不均、耐藥普遍等關(guān)鍵問題，未來(lái)發(fā)展需聚焦三大方向：一是建立多維生物標(biāo)志物體系，將腫瘤特征、免疫微環(huán)境、腸道菌群與動(dòng)態(tài)液體活檢指標(biāo)結(jié)合，替代單一標(biāo)志物指導(dǎo)精準(zhǔn)用藥；二是系統(tǒng)攻克耐藥機(jī)制，針對(duì)免疫檢查點(diǎn)代償上調(diào)、基質(zhì)纖維化、代謝與表觀遺傳重編程等通路開發(fā)聯(lián)合方案；三是利用人工智能與系統(tǒng)生物學(xué)整合多組學(xué)、影像數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)免疫表型與療效預(yù)測(cè)。目前仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)化工具與更貼近人體的臨床前模型，是制約轉(zhuǎn)化的核心瓶頸。

未解決的問題與討論

當(dāng)前HCC免疫聯(lián)合治療臨床轉(zhuǎn)化效果不佳，核心在于存在多重待解決難題?，F(xiàn)有臨床前模型難以復(fù)刻人體HCC纖維化、慢性炎癥與復(fù)雜免疫微環(huán)境，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果難以落地。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)欠完善，劑量搭配、給藥順序及對(duì)照組設(shè)置不合理，造成多項(xiàng)優(yōu)質(zhì)聯(lián)合方案試驗(yàn)失敗。同時(shí)，HCC病因、人群特征高度異質(zhì)，直接影響療效差異。單一PD-L1、腫瘤突變負(fù)荷等標(biāo)志物穩(wěn)定性與預(yù)測(cè)價(jià)值有限，檢測(cè)偏差明顯。未來(lái)需優(yōu)化臨床前研究模型，規(guī)范試驗(yàn)設(shè)計(jì)，構(gòu)建多維度整合型生物標(biāo)志物體系，實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)評(píng)估與個(gè)體化精準(zhǔn)聯(lián)合治療。

結(jié)論

免疫聯(lián)合治療已成為晚期HCC的重要治療方向，但其療效并非依靠藥物簡(jiǎn)單聯(lián)用。本綜述強(qiáng)調(diào)，需基于HCC免疫、纖維化及代謝特征，開展機(jī)制導(dǎo)向的方案設(shè)計(jì)，摒棄傳統(tǒng)統(tǒng)一化治療模式。依托動(dòng)態(tài)生物標(biāo)志物，匹配腫瘤免疫表型制定個(gè)體化聯(lián)合策略。結(jié)合空間分析、系統(tǒng)生物學(xué)與人工智能，可優(yōu)化治療選擇與耐藥管控。未來(lái)研究需打通基礎(chǔ)機(jī)制與臨床應(yīng)用的壁壘，推動(dòng)HCC精準(zhǔn)免疫治療落地轉(zhuǎn)化。

參考文獻(xiàn)

Dai S, et al. Combination immunotherapy in hepatocellular carcinoma: synergies among immune checkpoints, TKIs, and chemotherapy. J Hematol Oncol. 2025 Sep 26;18(1):85.

審批編號(hào)：CN-184270

有效期至：2027-05-29

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