一針“返老還童”已注入人眼，它可能開啟人類抗衰的新紀(jì)元，但一旦出現(xiàn)災(zāi)難性的失誤，將給整個(gè)醫(yī)療領(lǐng)域造成致命的打擊。

撰文 | 凌駿

一種聲稱能讓人體細(xì)胞“返老還童”的療法，不久前剛完成了首例患者給藥。這也是第一次有人嘗試使用這種技術(shù)，在人體內(nèi)直接重編程細(xì)胞，誘導(dǎo)衰老細(xì)胞恢復(fù)年輕狀態(tài)。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月9日，美國生物科技公司Life Biosciences宣布，首次接受治療的是青光眼患者，將評(píng)估“ER-100”療法的安全性和耐受性，包含受試者視覺功能恢復(fù)情況。

ER-100是一種極具想象力的創(chuàng)新基因療法，它通過激活3個(gè)基因，從而改造衰老細(xì)胞，讓它們恢復(fù)年輕時(shí)的功能。研究人員還設(shè)計(jì)了一個(gè)開關(guān)——多西環(huán)素。如果停止服用這種抗生素，“激活年輕的程序”就會(huì)關(guān)閉。

“如果能安全地應(yīng)用于人體，基因重編程技術(shù)將具有巨大的潛力?！比A盛頓大學(xué)健康老齡化與長壽研究所Matt Kaeberlein教授對(duì)《自然》表示。

但他同樣擔(dān)憂，這項(xiàng)技術(shù)仍處于非常早期的階段，出現(xiàn)災(zāi)難性副作用的可能性很高。

“返老還童針”

Life Biosciences成立于2017年，由哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)系教授、抗衰老專家David Sinclair聯(lián)合創(chuàng)立。

根據(jù)公司官網(wǎng)，Life Biosciences致力于開發(fā)細(xì)胞再生療法，將衰老和受損細(xì)胞修復(fù)至更年輕、健康的狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞再生和功能恢復(fù)，以逆轉(zhuǎn)和預(yù)防多種衰老相關(guān)疾病。

而實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的核心技術(shù)，是公司創(chuàng)立的“表觀遺傳修復(fù)”平臺(tái)。它能在不改變細(xì)胞遺傳序列的前提下，通過激活3個(gè)人為引入的基因，抹去細(xì)胞衰老留下的表觀遺傳痕跡，恢復(fù)年輕時(shí)的基因表達(dá)模式。

雖然“逆轉(zhuǎn)衰老疾病”聽起來遙遠(yuǎn)且宏大，但在具體開發(fā)過程中，研究團(tuán)隊(duì)務(wù)實(shí)地將目光率先瞄向視神經(jīng)病變疾病。首當(dāng)其沖的，是開角型青光眼和非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變。

相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球約有7000萬名開角型青光眼患者，他們的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGC）持續(xù)死亡，最終將造成失明。目前，臨床常用的降眼壓等治療策略，核心是延緩神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡，但無法逆轉(zhuǎn)已經(jīng)損傷或死亡了的細(xì)胞。

而ER-100療法則以腺相關(guān)病毒為載體（AAV），將3種能“回?fù)芩ダ蠒r(shí)鐘”的基因注射進(jìn)眼球，激活視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的“表觀遺傳重置程序”，抹去衰老積累的表觀遺傳損傷，讓其恢復(fù)至年輕態(tài)，從而挽救，甚至逆轉(zhuǎn)視力。

根據(jù)公司的計(jì)劃，首次臨床試驗(yàn)將先納入6名青光眼患者，然后再嘗試治療非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變——這種疾病同樣由不可逆的RGC損傷導(dǎo)致，患者視力會(huì)在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)急劇下降，嚴(yán)重將失明，目前無藥可醫(yī)。

在接受《自然》采訪時(shí)，Life Biosciences的首席科學(xué)官Rosenzweig-Lipson表示，現(xiàn)階段，公司一次只針對(duì)一種衰老相關(guān)疾病，進(jìn)行人體研究?！拔覀兡壳斑€沒有著眼于全身抗衰老。我們希望將來能夠?qū)崿F(xiàn)，但現(xiàn)在還達(dá)不到?！彼f。

據(jù)了解，公司還啟動(dòng)了肝病相關(guān)研發(fā)，在代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型中，另一款療法ER-300已取得了積極的臨床前數(shù)據(jù)。

“這個(gè)方向現(xiàn)在太火了。”一名從事細(xì)胞研究數(shù)十年的生物科技公司高管告訴“醫(yī)學(xué)界”，但它過于新穎，技術(shù)方面還不確定。“做藥無非是看安全性、有效性、可控性，這三個(gè)方面，大家都還在觀望?！?/p>

澳大利亞眼科研究中心Pete Williams對(duì)《自然》評(píng)價(jià)道：“這對(duì)青光眼患者來說將是一大福音，但這是否意味著經(jīng)過改造的細(xì)胞，真的能‘更年輕’，并且可以被重新編程以延長壽命，這是一個(gè)更大的問題。”

讓衰老細(xì)胞“部分年輕”

要理解這項(xiàng)技術(shù)和未來的前景，首先得從OSKM——Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc這4個(gè)基因說起。2007年，日本科學(xué)家山中伸彌利用OSKM，將人類的體細(xì)胞成功重編程為誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）。

以皮膚細(xì)胞為例，變成iPSC，就相當(dāng)于它退回了類似胚胎干細(xì)胞的狀態(tài)，能重新分化成心臟細(xì)胞、肝細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等幾乎一切人類細(xì)胞。

這一發(fā)現(xiàn)，開啟了現(xiàn)代再生醫(yī)學(xué)的新紀(jì)元。2012年，山中伸彌也因此獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。

而包括Life Biosciences創(chuàng)始人David Sinclair在內(nèi)的另外一批美國科學(xué)家，則在山中伸彌技術(shù)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了改良。

如果說山中伸彌發(fā)明的是“重編程”，他們做到的則是“部分重編程”。

具體而言，新技術(shù)剔除了OSKM中“最危險(xiǎn)”的c-Myc基因，這種基因是誘導(dǎo)細(xì)胞變回iPSC的關(guān)鍵，但也存在著致癌風(fēng)險(xiǎn)。而改用OSK后，除了更安全，導(dǎo)入體內(nèi)時(shí)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)它能將“細(xì)胞時(shí)鐘”適當(dāng)撥回，但又不至于退回成iPSC。

通俗理解，皮膚細(xì)胞仍然是皮膚細(xì)胞，只不過更年輕了。

2020年，David Sinclair等人在《自然》發(fā)布動(dòng)物研究結(jié)果，導(dǎo)入OSK的老年小鼠，視網(wǎng)膜中神經(jīng)細(xì)胞的基因表達(dá)模式，恢復(fù)到和年輕小鼠相似的水平。它們視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的存活數(shù)量增加了一倍，神經(jīng)再生數(shù)量增加了五倍，視力也得到恢復(fù)。

哈佛大學(xué)官網(wǎng)稱：“這首次證明了，有可能安全地將復(fù)雜組織（比如眼睛里的神經(jīng)細(xì)胞），重新編程到更早的年齡。”

聯(lián)合研究者David Sinclair和華人學(xué)者Yuancheng Lu博士

一系列相關(guān)的研究，自此引發(fā)了“返老還童”熱潮，大量初創(chuàng)公司和投資人接連跟進(jìn)，有些企業(yè)還利用人工智能，尋找其他更有效的、能激活細(xì)胞年輕化的基因組合。畢竟，治療衰老相關(guān)疾病，逆轉(zhuǎn)衰老甚至延長壽命，幾千年來都是人類的終極目標(biāo)。

但Life Biosciences無疑是其中最激進(jìn)的。在學(xué)界對(duì)新技術(shù)還普遍存在擔(dān)憂的情況下，他們率先推進(jìn)到了人體試驗(yàn)階段。

加州大學(xué)戴維斯分校干細(xì)胞研究學(xué)者Paul Knoepfler認(rèn)為，對(duì)小鼠安全有效，不代表對(duì)人體也同樣適用。“這項(xiàng)新試驗(yàn)最大的擔(dān)憂，仍是患者可能會(huì)患上眼癌或良性畸胎瘤，無論哪種情況都將是災(zāi)難性的?！彼f。

Pete Williams則向《自然》提到，自己非常高興能有治療視網(wǎng)膜病變的新策略，但也對(duì)Life Biosciences受到的過高關(guān)注表示擔(dān)憂。“它被過度炒作了，如果出現(xiàn)災(zāi)難性的失誤，可能會(huì)給我們所有人帶來麻煩?！彼f。

最接近真相的一次檢驗(yàn)

根據(jù)Life Biosciences的說法，選擇眼病作為首個(gè)攻關(guān)的適應(yīng)證，是因?yàn)檠奂?xì)胞方便監(jiān)測，對(duì)眼睛進(jìn)行“改造”，出現(xiàn)危及生命副作用的幾率更低。

同時(shí)，不同的細(xì)胞對(duì)“部分重編程”的反應(yīng)有所不同，而眼球是封閉的獨(dú)立腔室，注射進(jìn)去的“OSK”，不容易擴(kuò)散到身體其他部位，安全邊界最容易控制。

此外，Life Biosciences還額外制作了“安全閥門”。研究人員設(shè)計(jì)了一套誘導(dǎo)表達(dá)系統(tǒng)，只有當(dāng)患者服用多西環(huán)素后，才會(huì)開啟下游 OSK 三個(gè)基因的運(yùn)轉(zhuǎn)。停止使用藥物后，三個(gè)基因就處于“靜默”狀態(tài)。

但問題在于，即使關(guān)上了閥門，OSK仍可能在持續(xù)低水平的表達(dá)，這種“低水平”在人體內(nèi)是否安全？

理論上，OSK只會(huì)讓細(xì)胞“適度年輕”，但隨著時(shí)間推移，細(xì)胞是否會(huì)意外地退回iPSC狀態(tài)，不僅徹底失去了身份和功能，還不受控地增殖形成腫瘤？

這都是Life Biosciences必須給出答案的核心安全問題之一。

“眾所周知，誘導(dǎo)系統(tǒng)存在缺陷——它永遠(yuǎn)無法被徹底關(guān)閉，因此我擔(dān)心這種療法可能不安全?！泵绹箍死锲账寡芯克杉?xì)胞生物學(xué)Jeanne Loring教授表示。

Paul Knoepfler則認(rèn)為，雖然有小鼠研究結(jié)果，但非人靈長類動(dòng)物研究，卻還未經(jīng)過獨(dú)立同行評(píng)審發(fā)布?！艾F(xiàn)在是否有足夠的初步數(shù)據(jù)，來支持開展人體試驗(yàn)？目前尚不清楚?！?/p>

但無論如何，Life Biosciences都已經(jīng)往前先走了一步，這也將是迄今為止，該領(lǐng)域最接近真相的一次檢驗(yàn)。

一旦成功，結(jié)果將會(huì)是爆炸性的，它將實(shí)現(xiàn)“多器官細(xì)胞年輕化”，為神經(jīng)退行性疾病，心臟、腎臟等器官衰竭疾病的治療開啟全新大門。而一旦出現(xiàn)意外事件，將不可避免對(duì)整個(gè)領(lǐng)域造成致命打擊。

畢竟長期以來，抗衰研究領(lǐng)域都在“嚴(yán)肅醫(yī)學(xué)”和“講故事”“過度營銷”的模糊地帶中徘徊，相關(guān)爭議也未曾停息。

如何才算“逆轉(zhuǎn)衰老”？Pete Williams在接受采訪時(shí)稱：“現(xiàn)在，如果我訓(xùn)練一個(gè)年長的男性變得非常強(qiáng)壯，這并不意味著他也很年輕?！?/p>

來源：醫(yī)學(xué)界

校對(duì)：蔡 菜

運(yùn)營：趙 靜

責(zé)編：汪 航

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