題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法已經(jīng)顯著改變血液腫瘤治療格局，部分患者實(shí)現(xiàn)腫瘤完全緩解。然而，臨床長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，部分患者在CAR-T細(xì)胞快速擴(kuò)增后仍會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞數(shù)量下降、功能衰退甚至疾病復(fù)發(fā)，原因之一在于CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)無(wú)法長(zhǎng)期存活。長(zhǎng)期以來(lái)，造成這一現(xiàn)象的機(jī)制仍不清楚。

2026年6月10日，浙江大學(xué)黃河、錢鵬旭、胡永仙、王東睿等研究人員在"Nature Cancer"期刊上發(fā)表了一篇題為" Iron-mediated ferroptosis impairs CAR-T cell function and antitumor efficacy "的研究論文。

研究顯示，鐵介導(dǎo)的鐵死亡是導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞功能衰退、抗癌療效下降的核心機(jī)制，此外，使用鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1抑制脂質(zhì)過氧化，或敲除ACSL4，可顯著改善CAR-T細(xì)胞的存活和抗腫瘤活性，為提升CAR-T細(xì)胞抗癌療效提供了理論依據(jù)與可行策略。

圖源：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先分析了接受CAR-T治療的多發(fā)性骨髓瘤和急性淋巴細(xì)胞白血病患者的外周血樣本，發(fā)現(xiàn)一個(gè)關(guān)鍵臨床現(xiàn)象，CAR-T細(xì)胞在輸注后會(huì)經(jīng)歷快速擴(kuò)增期，隨后進(jìn)入數(shù)量下降的“衰減期”，而此時(shí)患者體內(nèi)血清鐵水平顯著升高，CAR-T細(xì)胞也呈現(xiàn)出鐵過載、脂質(zhì)過氧化增加等典型的鐵死亡特征。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，血液中過量鐵會(huì)大量蓄積于CAR-T細(xì)胞內(nèi)，通過增加線粒體ROS和ACSL4激活驅(qū)動(dòng)的脂質(zhì)過氧化，誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞鐵死亡，最終導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞功能衰退、抗癌療效下降。

基于此，研究團(tuán)隊(duì)開展了干預(yù)實(shí)現(xiàn)，通過經(jīng)典鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1抑制脂質(zhì)過氧化，或敲除ACSL4基因，可顯著改善CAR-T細(xì)胞的存活、維持記憶樣表型和抗腫瘤活性。

在動(dòng)物模型中，F(xiàn)errostatin-1能顯著增強(qiáng)CAR-T抗腫瘤能力，并延長(zhǎng)動(dòng)物生存期；敲除ACSL4基因的CAR-T細(xì)胞持久性、腫瘤殺傷能力更優(yōu)，顯著提升實(shí)體瘤動(dòng)物模型完全緩解率。

研究機(jī)制圖

此外，研究還指出，對(duì)比藥物干預(yù)，基因編輯靶向ACSL4可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效防護(hù)，規(guī)避長(zhǎng)期全身用藥可能帶來(lái)的副作用，臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)更為突出。

研究強(qiáng)調(diào)，鐵是T細(xì)胞增殖、線粒體代謝的必需元素，過度剝奪鐵會(huì)直接損傷CAR-T正常生理功能，靶向鐵死亡下游脂質(zhì)過氧化通路，而非單純調(diào)控鐵含量，才是安全有效的干預(yù)思路。

總之，這項(xiàng)研究不僅揭示了CAR-T細(xì)胞功能衰退、抗癌療效下降的核心機(jī)制，還提出了提高CAR-T療效的關(guān)鍵干預(yù)靶點(diǎn)，為優(yōu)化CAR-T細(xì)胞制備工藝、提升臨床療效提供了理論依據(jù)和干預(yù)策略。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s43018-026-01187-2

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