2026年6月10日，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心周海波研究團隊聯(lián)合上海鯨奇生物等團隊在Nature Genetics上發(fā)表了題為Linking GWAS risk genes to transcriptional features of major depressive disorder via in vivo Perturb-seq的研究論文。研究團隊通過建立針對重度抑郁癥風(fēng)險基因的體內(nèi)高通量篩選平臺，進行高通量平行功能缺失篩選，系統(tǒng)性揭示了重度抑郁癥風(fēng)險基因在小鼠大腦神經(jīng)元中的功能缺失效應(yīng)及其與患者轉(zhuǎn)錄組特征的關(guān)聯(lián)，并進一步闡釋了關(guān)鍵基因缺失導(dǎo)致催產(chǎn)素信號通路失調(diào)從而可能誘導(dǎo)抑郁癥表型的機制。該研究不僅為在復(fù)雜體內(nèi)環(huán)境中高通量評估重度抑郁癥風(fēng)險基因功能提供了新平臺，也為精神疾病患者分型及精準(zhǔn)治療策略的開發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)。

重度抑郁癥（Major depressive disorder,MDD）是一種復(fù)雜的精神疾病，全球每年約有6%的成年人受其影響。近年來，全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）已鑒定出大量MDD風(fēng)險基因位點，但由于傳統(tǒng)驗證方法通量低、難以模擬真實大腦環(huán)境的細(xì)胞類型多樣性及基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，大多數(shù)風(fēng)險基因的體內(nèi)功能尚不明確。與此同時，MDD臨床癥狀具有高度異質(zhì)性，患者之間癥狀重疊較少，這為精準(zhǔn)治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。因此，在真實體內(nèi)環(huán)境中系統(tǒng)解析風(fēng)險基因功能、尋找共有的致病通路并據(jù)此對患者進行亞型分類，已成為推動抑郁癥機制研究與治療發(fā)展的重要方向。近年來興起的體內(nèi)擾動測序（in vivo Perturb-seq）技術(shù)為在真實組織環(huán)境中高通量研究基因功能提供了可能。該技術(shù)結(jié)合CRISPR基因編輯與單細(xì)胞核RNA測序（snRNA-seq），可在單細(xì)胞分辨率下平行解析多種基因擾動后的轉(zhuǎn)錄組變化。

基于以上研究背景，研究團隊優(yōu)化并建立了適用于重度抑郁癥研究的體內(nèi)擾動測序平臺，對多個MDD病人GWAS和大腦RNA-seq數(shù)據(jù)進行整合分析，選出79個MDD病人中下調(diào)的風(fēng)險基因進行平行功能缺失篩選。通過共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析和通路相似性比較，研究人員系統(tǒng)揭示了這些風(fēng)險基因在小鼠大腦神經(jīng)元中的功能缺失效應(yīng)及其之間的功能關(guān)聯(lián)。進一步將篩選獲得的擾動轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)與重度抑郁癥患者大腦的snRNA-seq數(shù)據(jù)進行比對后，研究團隊鑒定出一類風(fēng)險基因簇，其轉(zhuǎn)錄特征與患者數(shù)據(jù)高度相似，主要表現(xiàn)為神經(jīng)元中催產(chǎn)素信號通路的特異性下調(diào)（圖1）。

圖1. 利用體內(nèi)高通量功能缺失擾動測序平臺解析重度抑郁癥風(fēng)險基因轉(zhuǎn)錄組特征

為驗證該基因簇的病理意義，研究人員以Dennd1a基因為例，在小鼠中進行神經(jīng)元特異性下調(diào)實驗，發(fā)現(xiàn)其缺失可使小鼠在行為學(xué)實驗中表現(xiàn)出抑郁樣行為。機制研究表明，Dennd1a功能缺失會通過下調(diào)OXTR表達(dá)并降低ERK活性，從而損害OXTR-ERK通路，導(dǎo)致催產(chǎn)素信號傳導(dǎo)受阻。通過藥物增強該通路活性，能在一定程度上緩解因Dennd1a下調(diào)引發(fā)的小鼠行為異常，還可改善DENND1A缺失的人神經(jīng)元中受損的催產(chǎn)素信號通路功能。

該研究首次在體內(nèi)環(huán)境下系統(tǒng)解析了MDD風(fēng)險基因的功能缺失效應(yīng)，并揭示了一類以催產(chǎn)素信號通路失調(diào)為特征的風(fēng)險基因簇。這一成果不僅為理解抑郁癥的遺傳與分子機制提供了新視角，也展示了基于遺傳特征的患者分型在精神疾病精準(zhǔn)治療中的重要意義，為發(fā)展針對特定遺傳背景的抑郁癥靶向療法開辟了新途徑。

中國科學(xué)院腦智卓越中心張連升博士為該論文第一作者兼共同通訊作者。中國科學(xué)院腦智卓越中心研究助理孔祥瑞、博士研究生馬琪、蔡世成博士、王博博士和上海鯨奇生物胡新德博士為該論文共同第一作者。中國科學(xué)院腦智卓越中心周海波研究員、許爭爭博士和上海鯨奇生物胡新德博士為該論文共同通訊作者。上海市第六人民醫(yī)院鄭元義教授和吳建榮副研究員，以及臨港實驗室徐華泰研究員和范柳副研究員對該研究提供了重要幫助。中國科學(xué)院腦智卓越中心光學(xué)成像平臺、分子細(xì)胞技術(shù)平臺和實驗動物平臺對本研究提供了技術(shù)支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41588-026-02638-3

招聘信息：周海波課題組聚焦疾病治療靶點的高通量篩選，以及神經(jīng)退行性疾病與精神類疾病的創(chuàng)新治療方案研發(fā)。現(xiàn)長期招聘具有分子細(xì)胞生物學(xué)、模式動物與體內(nèi)藥效研究或生物信息學(xué)相關(guān)背景的博士后研究人員。我們期待有志于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的青年學(xué)者加入，共同推動從靶點發(fā)現(xiàn)到治療策略的全鏈條創(chuàng)新。

制版人： 十一

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