撰文丨菠蘿西瓜

目前，不適合接受強(qiáng)化誘導(dǎo)化療的急性髓系白血?。ˋML）患者的治療選擇有限。維奈托克（Venetoclax）是一種選擇性B細(xì)胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制劑，聯(lián)合阿扎胞苷（一種去甲基化藥物），已在美國(guó)和歐盟獲批用于治療75歲及以上或合并其他疾病而無(wú)法接受標(biāo)準(zhǔn)化療的AML患者。地西他濱（Decitabine）是另一種去甲基化藥物，基于一項(xiàng)1b期研究顯示其療效相似，也已獲批與維奈托克聯(lián)合使用。阿扎胞苷和地西他濱作為單藥治療對(duì)總生存期的獲益有限。目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)每日進(jìn)行腸外給藥，連續(xù)5至7天，每個(gè)療程持續(xù)5至7天。治療將持續(xù)進(jìn)行，直至出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)或疾病進(jìn)展，并給患者、照護(hù)者和醫(yī)護(hù)人員帶來(lái)大量的時(shí)間、后勤和生活質(zhì)量方面的挑戰(zhàn)。

地西他濱-西達(dá)扎瑞（Decitabine-cedazuridine）的口服生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)暴露量與靜脈注射地西他濱相當(dāng)，并已在美國(guó)獲批用于治療成人骨髓增生異常綜合征，在歐盟獲批用于治療不適合接受強(qiáng)化化療的新診斷急性髓系白血病患者。一項(xiàng)針對(duì)接受口服地西他濱-西達(dá)扎瑞治療的骨髓增生異常綜合征患者的調(diào)查顯示，與腸外給藥相比，口服給藥對(duì)日常生活幾乎沒(méi)有不良影響，生活質(zhì)量得到改善，治療負(fù)擔(dān)和時(shí)間負(fù)擔(dān)也得以減輕，這些發(fā)現(xiàn)凸顯了全口服方案的優(yōu)勢(shì)。

ASCERTAIN-V (ASTX727-07)是一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)，旨在研究全口服地西他濱-西達(dá)扎瑞聯(lián)合維奈托克治療新診斷的75歲及以上或合并其他疾病而無(wú)法接受強(qiáng)化化療的AML患者的安全性和有效性。其目標(biāo)是利用全口服方案的靈活性，在優(yōu)化療效的同時(shí)，減輕治療相關(guān)的負(fù)擔(dān)。

近日，來(lái)自美國(guó)紐約威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的Gail J. Roboz教授攜臨床研究團(tuán)隊(duì)在The New England Journal of Medicine雜志上發(fā)表文章All-Oral Treatment of Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于不適合接受強(qiáng)化化療的新診斷急性髓系白血?。ˋML）患者，全口服地西他濱-西達(dá)扎瑞聯(lián)合維奈托克治療未引起藥物相互作用，且近半數(shù)患者達(dá)到完全緩解，但伴有骨髓抑制作用。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：本研究是一項(xiàng)分為三個(gè)部分、1-2期、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、非隨機(jī)干預(yù)性臨床試驗(yàn)，以評(píng)估地西他濱-西達(dá)扎瑞和維奈托克全口服方案的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和有效性，該試驗(yàn)在美國(guó)、加拿大和西班牙的34個(gè)學(xué)術(shù)或社區(qū)中心進(jìn)行。所有患者均在第1至5天接受地西他濱-西達(dá)扎瑞（地西他濱35 mg和西達(dá)扎瑞100 mg）治療，并在第1周期初始劑量遞增后（第1天100 mg，第2天200 mg，第3天或之后400 mg）以28天為一個(gè)周期接受維奈托克治療，每日劑量為400 mg。在1期和2a期研究中，第2周期必須采集藥代動(dòng)力學(xué)樣本以確保達(dá)到維奈托克穩(wěn)態(tài)血藥濃度；不鼓勵(lì)延遲給藥和使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑類抗真菌藥物，因?yàn)樗鼈兛赡軙?huì)干擾藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果。在2b期研究中，僅需在第1個(gè)療程進(jìn)行系列藥代動(dòng)力學(xué)采樣。為減輕骨髓抑制的毒性作用，在療程間暫停維奈托克給藥，以使血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，并根據(jù)當(dāng)?shù)鼐S奈托克處方信息調(diào)整合并用抗真菌藥物的劑量。在2b期研究中，根據(jù)已記錄的骨髓原始細(xì)胞清除情況，允許縮短地西他濱-西達(dá)扎瑞和維奈托克的療程。對(duì)于持續(xù)存在的4級(jí)或發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，強(qiáng)烈建議在白血病原始細(xì)胞清除至5%以下后使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）。治療療程持續(xù)進(jìn)行，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、不可接受的毒性作用或患者退出研究。

入排標(biāo)準(zhǔn)：該試驗(yàn)納入了符合世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)的新診斷急性髓系白血?。ˋML）患者，這些患者年齡在75歲及以上，或年齡在18歲及以上但至少合并一種不適宜接受強(qiáng)化化療的疾病：嚴(yán)重的心臟或肺部疾病、肌酐清除率在30至低于45 ml/min之間、中度肝功能損害（總膽紅素水平高于正常值上限的1.5至3.0倍），或美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分（5分制，分?jǐn)?shù)越高代表殘疾程度越重）為2分（I期）或2分或3分（II期）。既往接受過(guò)去甲基化藥物、維奈托克或骨髓增生異常綜合征化療的患者被排除在外。

臨床終點(diǎn)：該試驗(yàn)設(shè)有藥代動(dòng)力學(xué)（1期和2a期）和療效（2b期）終點(diǎn)。1期主要終點(diǎn)是評(píng)估地西他濱-西達(dá)扎瑞對(duì)維奈托克藥代動(dòng)力學(xué)和潛在藥物相互作用的影響，評(píng)估指標(biāo)為第2周期第5天和第15天，在有或無(wú)地西他濱-西達(dá)扎瑞的情況下，維奈托克0至24小時(shí)藥時(shí)曲線下面積（AUC0-24）和最大觀察濃度（Cmax）。1期次要終點(diǎn)包括：第2周期第5天，維奈托克聯(lián)合地西他濱和西達(dá)扎瑞的AUC0-24和Cmax；復(fù)合臨床緩解（基于2017年歐洲白血病網(wǎng)[ELN]標(biāo)準(zhǔn)，包括完全緩解、伴部分血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解、伴不完全血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解或上述情況的組合）；總生存期；以及安全性（通過(guò)不良事件評(píng)估）。

2a期主要終點(diǎn)為維奈托克AUC0-24和Cmax（第2周期第5天和第15天聯(lián)合或不聯(lián)合地西他濱-西達(dá)扎瑞）以及完全緩解。2a期次要終點(diǎn)包括臨床緩解（完全緩解、伴部分血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解或伴不完全血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解）和復(fù)合臨床緩解（完全緩解或伴部分血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解、完全緩解或伴不完全血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解以及完全緩解、伴部分血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解或伴不完全血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解）、總生存期、達(dá)到完全緩解或伴部分血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解的時(shí)間、完全緩解或伴部分血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解的持續(xù)時(shí)間以及安全性。

在2b期試驗(yàn)中，主要終點(diǎn)是完全緩解。次要終點(diǎn)包括：地西他濱和西達(dá)扎瑞在第5天的AUC0-24、Cmax、0至8小時(shí)的AUC以及0至無(wú)窮大的AUC（在第1、2和3個(gè)周期中與維奈托克聯(lián)合用藥）；復(fù)合臨床緩解；總生存期；達(dá)到完全緩解或伴有部分血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解的時(shí)間；完全緩解或伴有部分血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解的持續(xù)時(shí)間；以及安全性。

臨床結(jié)果：本臨床研究共納入189例患者（1期30例，2a期58例，2b期101例）。未觀察到地西他濱-西達(dá)扎瑞與維奈托克之間的藥物相互作用。在關(guān)鍵性2b期研究中，完全緩解率為47%（95% CI：36%～57%），完全緩解或伴有不完全血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解率為63%（95% CI：53%～73%），中位總生存期為15.5個(gè)月（95% CI：7.6個(gè)月至無(wú)法估計(jì)）。2b期研究中常見(jiàn)的3級(jí)及以上不良事件包括貧血（30%）、中性粒細(xì)胞減少癥（26%）和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（25%）。30天死亡率為3%，60天死亡率為10%。

由此，本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于不適合接受強(qiáng)化化療的新診斷急性髓系白血?。ˋML）患者，全口服地西他濱-西達(dá)扎瑞聯(lián)合維奈托克治療未引起藥物相互作用，且近半數(shù)患者達(dá)到完全緩解，但伴有骨髓抑制作用。（由Taiho Oncology資助；ASCERTAIN-V ClinicalTrials.gov 注冊(cè)號(hào)：NCT04657081。）

原文鏈接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2510223

制版人：十一

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