撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

器官短缺是移植醫(yī)學(xué)面臨的一大挑戰(zhàn)。種間囊胚互補(bǔ)（Interspecific Blastocyst Complementation，IBC）是一種前沿的再生醫(yī)學(xué)與發(fā)育生物學(xué)技術(shù)，即將一個物種的多能干細(xì)胞（PSC）注入到另一種物種的囊胚中，從而在宿主體內(nèi)生成完全由供體細(xì)胞來源的功能性的器官或組織。該技術(shù)為在牲畜體內(nèi)生成人類器官提供了一種有前景的策略，例如在豬的體內(nèi)生成人類器官。然而，高效的異種供體細(xì)胞嵌合，仍然困難重重。

2026 年 6 月 5 日，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院中內(nèi)啟光教授（Wang Sicong等為論文第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Xenophagocytosis blockade enhances interspecies chimerism 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)了一種固有免疫屏障——宿主巨噬細(xì)胞選擇性清除活的異種供體細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)將這一過程稱為“異種吞噬”（Xenophagocytosis）。異種細(xì)胞表面呈現(xiàn)更多磷脂酰絲氨酸，這是一種被宿主巨噬細(xì)胞通過吞噬受體Axl識別的“吃我”（eat me）信號。

該研究進(jìn)一步驗(yàn)證，在宿主胚胎中清除巨噬細(xì)胞或 Axl 受體，或在供體細(xì)胞中過表達(dá)“別吃我”信號 CD47 或過表達(dá)調(diào)控磷脂酰絲氨酸的 ATP11C 翻轉(zhuǎn)酶，能夠阻斷“異種吞噬”，從而增強(qiáng)了小鼠胚胎中的大鼠和人類供體細(xì)胞的嵌合率，并實(shí)現(xiàn)了在小鼠宿主體內(nèi)更高效地重建大鼠胰腺。這些發(fā)現(xiàn)為通過增強(qiáng)異種嵌合在牲畜體內(nèi)生成人類器官提供了機(jī)制性的新見解。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 原始巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的異種吞噬作用限制了種間嵌合現(xiàn)象；

• 供體細(xì)胞中升高的磷脂酰絲氨酸驅(qū)動 Axl 介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞清除；

• 在宿主中清除巨噬細(xì)胞，在供體中過表達(dá) CD47 或 ATP11C 翻轉(zhuǎn)酶，可阻斷異種吞噬；

• 阻斷異種吞噬作用可實(shí)現(xiàn)高水平的大鼠-小鼠嵌合體及胰腺形成。

解決供體器官嚴(yán)重短缺的問題至關(guān)重要?；颊咴诮邮芡N異體器官移植（移植其他人捐贈的器官）或異種器官移植（移植經(jīng)過基因編輯的其他物種的器官）后，會因免疫抑制而終身遭受不良影響，這凸顯了生成自體器官的重要性。

受造血干細(xì)胞成功植入需要通過骨髓清除以創(chuàng)造生態(tài)位這一事實(shí)的啟發(fā)，中內(nèi)啟光團(tuán)隊(duì)提出了“器官生態(tài)位”（organ niche）的概念，建立了一種在異種嵌合動物體內(nèi)生成多能干細(xì)胞來源器官（PSC-derived organ）的方法，并成功在小鼠宿主體內(nèi)生成了大鼠胰腺；還在大鼠宿主體內(nèi)生成了小鼠多能干細(xì)胞來源的胰腺，并證明從這種胰腺中分離出的胰島無需免疫抑制即可治愈小鼠的糖尿病。

通過這些研究，他們發(fā)現(xiàn)，異種嵌合體的出生率和供體細(xì)胞嵌合程度顯著低于同種嵌合體。此外，對大鼠向小鼠的種間嵌合胚胎（將大鼠供體細(xì)胞注入小鼠宿主胚胎）進(jìn)行的時間進(jìn)程分析顯示，在胚胎發(fā)育第 9 天至第 11 天之間，供體來源的細(xì)胞數(shù)量顯著減少。他們將此階段異種細(xì)胞移植受限和發(fā)育不良的現(xiàn)象歸因于“異種屏障”（Xenogeneic barrier）。

然而，“異種屏障”的本質(zhì)是什么，目前仍不明確，其可能涉及多方面因素。鑒于最早的免疫細(xì)胞出現(xiàn)時間大致與“異種屏障”的形成時期相吻合，以及免疫相互作用在異種移植生物學(xué)中的關(guān)鍵作用，研究團(tuán)隊(duì)推測，免疫不相容性是“異種屏障”中一個主要但被忽視的組成部分。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)探討了免疫細(xì)胞在小鼠與大鼠的種間嵌合胚胎發(fā)育過程中的作用。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，最早出現(xiàn)的固有免疫細(xì)胞——原始巨噬細(xì)胞（Primitive Macrophage），能夠特異性識別異種供體細(xì)胞，并通過吞噬作用選擇性清除活的異種供體細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)將這一過程稱為——“異種吞噬”（Xenophagocytosis），這是由于異種供體細(xì)胞表面“吃我”（eat-me）信號與“別吃我”（don’t-eat-me）信號之間的失衡所致。

從機(jī)制上來說，異種細(xì)胞表面高水平的磷脂酰絲氨酸，是一種被宿主巨噬細(xì)胞通過吞噬受體Axl識別的“吃我”信號；而異種供體細(xì)胞表達(dá)的CD47則是一種“別吃我”信號，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步提出了三種相互獨(dú)立的策略——

• 在宿主胚胎中清除巨噬細(xì)胞或敲除其 Axl 受體；

• 在供體細(xì)胞中過表達(dá)“別吃我”信號 CD47；

• 在供體細(xì)胞中過表達(dá)調(diào)控磷脂酰絲氨酸分布的翻轉(zhuǎn)酶 ATP11C。

這三種策略都能夠阻斷“異種吞噬”，從而提高小鼠胚胎中大鼠或人類供體細(xì)胞的嵌合率，并實(shí)現(xiàn)了在小鼠宿主體內(nèi)更高效地重建大鼠胰腺，顯著改善了器官質(zhì)量。

清除小鼠宿主胚胎中的巨噬細(xì)胞，可增強(qiáng)人類供體細(xì)胞在胚外組織和胚胎組織中的嵌合

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種此前未被認(rèn)識的固有免疫屏障——“異種吞噬”（Xenophagocytosis），該屏障在早期胚胎發(fā)育過程中保護(hù)物種完整性，并為通過異種嵌合體在畜牧動物中生成人類器官提供了機(jī)制上的新見解。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00575-1