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偏向型信號設(shè)計，減重、降糖雙線發(fā)力。

撰文：醫(yī)學(xué)界報道組

在第86屆美國糖尿病協(xié)會（ADA）科學(xué)年會上，一款基于偏向型信號設(shè)計理念的新型GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）/GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）雙受體激動劑CT-388，公布了其2期臨床研究的積極結(jié)果。研究數(shù)據(jù)顯示，在超重或肥胖人群中，每周一次皮下注射CT-388治療48周，可實現(xiàn)最高22.7%的體重下降，且能顯著改善糖代謝，使基線糖尿病前期患者中73%恢復(fù)正常血糖。這一結(jié)果使其成為本次ADA大會上備受矚目的減重新藥之一。

圖1 展示現(xiàn)場

藥物揭秘：偏向型信號設(shè)計的雙靶點新藥

CT-388是一款每周一次皮下注射的新型GLP-1/GIP雙受體激動劑。不同于傳統(tǒng)的腸促胰島素類藥物，CT-388的設(shè)計理念新穎——它在對GLP-1和GIP受體均保持強效活性的同時，幾乎不招募β-抑制蛋白（β-arrestin）。

這種“偏向型信號”設(shè)計有何獨特優(yōu)勢？該特點能夠顯著減少受體內(nèi)吞和隨后的脫敏過程，從而有望延長藥物的藥理活性時間，實現(xiàn)更持久的療效。GLP-1和GIP作為人體內(nèi)兩種關(guān)鍵的腸促胰島素，能夠整合營養(yǎng)來源的信號，共同調(diào)控食物攝入、能量吸收與同化。CT-388通過雙重激動這兩種受體，理論上不僅可以帶來顯著的血糖控制和體重下降，還可能有更優(yōu)的耐受性特征。

在此次ADA公布2期數(shù)據(jù)之前，CT-388已在一項多臂、多隊列的1期臨床試驗中展現(xiàn)了令人期待的結(jié)果。2024年5月公布的1期數(shù)據(jù)顯示，治療24周后，CT-388組實現(xiàn)平均安慰劑調(diào)整后體重下降18.8%（p<0.001），且減重應(yīng)答率極為亮眼：100%的受試者減重超5%，85% 減重超 10%，70%減重超15%，45%減重超20%。

2期研究設(shè)計：嚴(yán)謹(jǐn)評估劑量-效應(yīng)關(guān)系

CT-388的這項2期研究（NCT06525935）采用雙盲、安慰劑對照、多中心設(shè)計，旨在系統(tǒng)評估CT-388在超重或肥胖且無2型糖尿病的成人中的療效、安全性及劑量-效應(yīng)關(guān)系。

研究共納入467名受試者，入組標(biāo)準(zhǔn)為BMI≥30 kg/m2，或BMI≥27 kg/m2且伴有至少一種肥胖相關(guān)合并癥。受試者被隨機分配（1:1:1:1:1:1）至五個不同劑量CT-388組（目標(biāo)劑量：4mg、8mg、12mg、16mg、24mg）或匹配安慰劑組，接受每周一次皮下注射治療，為期48周。

研究的主要終點為治療48周后體重相對于基線的變化百分比，采用基于混合效應(yīng)模型的重復(fù)測量方法進行分析。

受試者基線特征顯示，平均年齡為49歲，平均BMI為38 kg/m2；其中71%為白人，68%為女性，約50%的受試者根據(jù)ADA標(biāo)準(zhǔn)處于糖尿病前期狀態(tài)。

減重結(jié)果深度解讀：

劑量依賴，未見平臺期

研究結(jié)果顯示，CT-388展現(xiàn)了明確且顯著的劑量依賴性減重效果。隨著劑量遞增，體重下降幅度不斷增大。

相較安慰劑，CT-388最高劑量組（24mg）治療48周時的數(shù)據(jù)突出：

• 平均體重下降幅度達到22.7%

• 95.7%的受試者體重減輕≥5%（具有臨床意義的減重閾值）

• 87.0%的受試者體重減輕≥10%

• 47.8%的受試者體重減輕≥20%

• 更有26.1%的受試者實現(xiàn)了≥30%的體重下降

值得注意的是，研究特別指出，在治療48周結(jié)束時，體重下降曲線并未出現(xiàn)平臺期。這一信號提示，延長治療時間或可帶來更大幅度的體重下降，為該藥物的長期應(yīng)用前景增添了積極注腳。

對比安慰劑組，所有CT-388劑量組在主要終點均顯示出統(tǒng)計學(xué)顯著的減重優(yōu)勢。這一結(jié)果與此前1期試驗中24周減重18.8%的數(shù)據(jù)形成呼應(yīng)，進一步驗證了該藥物的減重潛力。

糖代謝改善：超七成糖尿病前期患者恢復(fù)至正常血糖

除了令人矚目的減重效果，CT-388對糖代謝的改善作用同樣值得關(guān)注——這一點在肥胖治療中往往與減重相輔相成，但又具有獨立意義。

在本次2期研究中，基線時處于糖尿病前期狀態(tài)的受試者，經(jīng)過48周24mg CT-388治療后，有73%恢復(fù)了正常血糖狀態(tài)。相比之下，安慰劑組這一比例僅為7.5%，差異極為顯著。

這一結(jié)果與此前1期研究中的發(fā)現(xiàn)高度一致。在2024年5月公布的前1期研究數(shù)據(jù)中，所有基線為糖尿病前期的受試者，在24周CT-388治療后全部（100%）轉(zhuǎn)為正常血糖，而安慰劑組患者的血糖狀態(tài)在此期間基本保持不變。兩次試驗相互印證，表明CT-388在改善血糖穩(wěn)態(tài)方面具有強大且可靠的效果。這不僅對肥胖患者具有重要臨床價值，也為該藥物未來在2型糖尿病領(lǐng)域的開發(fā)提供了堅實依據(jù)。

展望

肥胖已成為全球最緊迫的健康挑戰(zhàn)之一，CT-388憑借其獨特的偏向型信號設(shè)計，在兼顧減重與糖代謝改善的同時，展現(xiàn)出便捷的每周一次給藥方案，期待未來更多數(shù)據(jù)的公布，驗證CT-388在更廣泛代謝性疾病領(lǐng)域中的潛力。

參考文獻：

[1].CT-388, a cAMP Signal-Biased GLP-1/GIP Receptor Agonist, Achieves Clinically Meaningful Weight Loss in People With Overweight/Obesity: A 48-Week Phase 2 Study. 2026 ADA. 2813-LB.

[2].Roche reports positive Phase Ib results for its dual GLP-1/GIP receptor agonist CT-388 in people with obesity. Ad hoc announcement pursuant to Art. 53 LR. 2024-05-16.

責(zé)任編輯：賈賈

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