近日，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院骨科聶茂團(tuán)隊(duì)在國際期刊CellReports在線發(fā)表研究論文Calciuminflux drives m6A-dependent RUNX1T1 splicing to promoteadipogeniccommitment。 研究發(fā)現(xiàn)，鈣內(nèi)流受抑所導(dǎo)致的CaM構(gòu)象重塑可促使FTO入核，引發(fā)m6A依賴性RUNX1T1可變剪接失衡，繼而放大成脂轉(zhuǎn)錄程序。RUNX1T1-L 的恢復(fù)能夠同時(shí)抑制成脂、改善干性相關(guān)表型并緩解細(xì)胞衰老，為肌肉病理性脂肪浸潤的精準(zhǔn)干預(yù)提供了新的機(jī)制依據(jù)。該研究聚焦肌肉脂肪浸潤過程中纖維-脂肪祖細(xì)胞（fibro-adipogenic progenitors，F(xiàn)APs）的命運(yùn)失衡問題，系統(tǒng)揭示了“鈣內(nèi)流穩(wěn)態(tài)失衡-CaM 構(gòu)象重塑-FTO 核轉(zhuǎn)位-m6A 依賴性 RUNX1T1 剪接-C/EBPα-PPARγ 成脂反饋放大”的分子調(diào)控軸。

研究背景：肌肉脂肪浸潤為何難以逆轉(zhuǎn)？

肌肉脂肪浸潤是肌少癥、慢性肌肉退變以及肩袖損傷后肌肉質(zhì)量下降的重要病理表現(xiàn)。一旦脂肪細(xì)胞在肌肉間隙和肌纖維周圍持續(xù)積聚，往往伴隨肌力下降、功能恢復(fù)受限和疾病進(jìn)展不可逆。FAPs 是骨骼肌內(nèi)重要的間質(zhì)祖細(xì)胞群體，在正常組織修復(fù)中參與微環(huán)境維持；但在異常刺激下，它們可偏向脂肪譜系分化，成為病理性脂肪浸潤的重要細(xì)胞來源。

既往研究提示，機(jī)械刺激減弱及 Piezo1 等鈣通道功能異常與 FAPs 成脂分化有關(guān)，但關(guān)鍵問題仍未解決：鈣離子信號究竟如何被“翻譯”為穩(wěn)定的細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變？這一過程是否通過 RNA 修飾和可變剪接參與調(diào)控？針對這些問題，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步追溯了鈣內(nèi)流失衡與 FAPs 成脂承諾之間的分子橋梁。

鈣內(nèi)流受抑不是單獨(dú)的“開關(guān)”，而是成脂程序的“加速器”

研究團(tuán)隊(duì)首先從肩袖撕裂相關(guān)臨床資料出發(fā)，發(fā)現(xiàn)更嚴(yán)重的肌腱回縮與更顯著的岡上肌脂肪浸潤、較差的術(shù)后功能評分相關(guān)。隨后在巨大肩袖撕裂、去神經(jīng)性肌萎縮及自然衰老動(dòng)物模型中，研究者均觀察到肌肉脂肪浸潤增加并伴隨 Piezo1 表達(dá)降低。

在分離獲得的 FAPs 中，Piezo1 抑制劑 GsMTx4 只有在成脂誘導(dǎo)條件存在時(shí)才會(huì)顯著促進(jìn)脂滴積累并提前激活 C/EBPα 與 PPARγ，而在缺乏成脂刺激時(shí)并不足以單獨(dú)啟動(dòng)成脂分化。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)同樣顯示，在 FAPs 特異性 Piezo1 條件性敲除基礎(chǔ)上疊加高脂飲食，肌肉脂肪浸潤最為明顯。上述結(jié)果提示，鈣內(nèi)流降低更像是放大既有成脂環(huán)境的“催化因素”，而非脫離微環(huán)境獨(dú)立決定細(xì)胞命運(yùn)的單一開關(guān)。

關(guān)鍵機(jī)制：CaM 構(gòu)象變化將鈣信號連接至 m6A 依賴性 RNA 剪接

通過轉(zhuǎn)錄組、m6A 修飾組學(xué)與 PPARγ 啟動(dòng)子結(jié)合蛋白篩選，研究團(tuán)隊(duì)鎖定了 RUNX1T1 這一關(guān)鍵交匯分子。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，鈣內(nèi)流受抑并未明顯改變主要 m6A 調(diào)控蛋白的總體表達(dá)量，而是選擇性促進(jìn) m6A 去甲基化酶 FTO 由胞質(zhì)向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移。進(jìn)入細(xì)胞核的 FTO 降低了 RUNX1T1 轉(zhuǎn)錄本上的 m6A 修飾水平，并促使其剪接從長異構(gòu)體 RUNX1T1-L 向短異構(gòu)體 RUNX1T1-S 偏移。

RUNX1T1-L 并非簡單的伴隨變化。研究顯示，含有特定外顯子結(jié)構(gòu)的 RUNX1T1-L 能夠占據(jù) PPARγ 調(diào)控區(qū)域并限制 C/EBPα 的結(jié)合；當(dāng) RUNX1T1-L 減少時(shí)，這一抑制作用被解除，C/EBPα-PPARγ 正反饋環(huán)路被進(jìn)一步放大，從而加速 FAPs 向脂肪譜系承諾。

那么，F(xiàn)TO 為何會(huì)入核？研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，CaM 可作為連接鈣飽和狀態(tài)與 FTO 亞細(xì)胞定位的關(guān)鍵支架：在正常鈣飽和狀態(tài)下，KCNQ1-CaM-FTO 三元復(fù)合物有助于限制 FTO 核轉(zhuǎn)位；當(dāng)鈣內(nèi)流不足導(dǎo)致 CaM 構(gòu)象改變時(shí)，該復(fù)合物發(fā)生解離，F(xiàn)TO 更容易進(jìn)入細(xì)胞核。通過 CoIP、三重?zé)晒夤捕ㄎ灰约搬槍?CaM 鈣結(jié)合位點(diǎn)的 CRISPR-Cas9 定點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步驗(yàn)證了這一 CaM 構(gòu)象依賴性調(diào)控模式。

RUNX1T1-L：比廣譜抑制 FTO 更具選擇性的干預(yù)靶點(diǎn)

在干預(yù)驗(yàn)證中，選擇性 FTO 抑制劑 FB-23 能夠降低 FAPs 的成脂表型，但并未有效糾正干性相關(guān)標(biāo)志物下降和細(xì)胞衰老表型。相比之下，恢復(fù) RUNX1T1-L 不僅抑制脂滴形成和成脂標(biāo)志物表達(dá)，還可提高 HES7、PAX3、MEOX1 等干性相關(guān)標(biāo)志物，降低 CDKN1A、TP53 等衰老相關(guān)信號并提升 SIRT1 水平。

在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，AAV 介導(dǎo)的 RUNX1T1-L 恢復(fù)同樣能夠減少肌肉脂肪浸潤并改善相關(guān)分子表型，而 RUNX1T1-S 不具備相同作用。這說明，與直接廣泛干預(yù) FTO 相比，針對關(guān)鍵功能異構(gòu)體 RUNX1T1-L 的精準(zhǔn)調(diào)控可能更有利于在抑制異常成脂的同時(shí)保留祖細(xì)胞的組織穩(wěn)態(tài)功能。

轉(zhuǎn)化提示：廣泛鈣通道阻滯的代謝效應(yīng)需進(jìn)一步驗(yàn)證

基于上述機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步考察了臨床常用 L 型鈣通道阻滯劑氨氯地平的體內(nèi)影響。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，氨氯地平聯(lián)合高脂飲食可導(dǎo)致較明顯的腸系膜脂肪積聚，并伴隨肝臟脂質(zhì)沉積加重；這一變化在早期階段尤為突出。該結(jié)果提示，在具有成脂誘導(dǎo)背景的條件下，廣泛降低鈣內(nèi)流可能帶來未被充分認(rèn)識的代謝影響。

需要強(qiáng)調(diào)的是，該部分證據(jù)目前來自動(dòng)物模型，尚不足以直接證明氨氯地平在臨床人群中造成相同代謝風(fēng)險(xiǎn)，更不構(gòu)成患者自行調(diào)整或停用降壓藥物的依據(jù)。論文也明確指出，后續(xù)仍需要通過更嚴(yán)格的因果驗(yàn)證、真實(shí)世界研究及臨床隊(duì)列研究評估其轉(zhuǎn)化意義。

圖 1 原文圖文摘要：鈣內(nèi)流穩(wěn)態(tài)、CaM-FTO 互作、RUNX1T1 剪接與成脂命運(yùn)的調(diào)控框架

該研究將機(jī)械/鈣離子感知、RNA 表觀轉(zhuǎn)錄調(diào)控與祖細(xì)胞命運(yùn)選擇串聯(lián)起來，提出了調(diào)控肌肉病理性脂肪浸潤的新機(jī)制框架：細(xì)胞并非僅依賴傳統(tǒng)轉(zhuǎn)錄因子被動(dòng)進(jìn)入成脂程序，而是可通過鈣依賴的蛋白互作重排與 m6A 依賴性剪接重塑，改變關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄抑制異構(gòu)體的比例，進(jìn)而決定組織退變方向。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對肌少癥及損傷后肌肉脂肪化機(jī)制的認(rèn)識，也為開發(fā)更具選擇性的干預(yù)策略提供了理論基礎(chǔ)。未來，圍繞 FAPs 不同亞群的功能差異、RUNX1T1-L 的遞送與靶向調(diào)控、以及鈣通道相關(guān)藥物的長期代謝效應(yīng)開展進(jìn)一步研究，有望推動(dòng)肌肉退變與脂肪浸潤防治策略的優(yōu)化。

本論文蔣煒騫為第一作者，孫明杰、魏科宇和李儀為共同第一作者，聶茂為獨(dú)立通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117471

制版人：十一

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