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諾獎團(tuán)隊(duì)華人學(xué)者一作Nature論文:“染色質(zhì)粉碎”技術(shù),精準(zhǔn)清除癌細(xì)胞,為不可成藥癌癥帶來新希望

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撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

驅(qū)動癌癥的基因突變通常發(fā)生在抑癌基因中,例如,大約一半的癌癥病例中存在p53基因突變。然而,目前癌癥療法通常難以靶向此類突變,一方面在于這些突變蛋白通常缺乏明確的藥物結(jié)合位點(diǎn),另一方面在于仍不清楚如何通過藥物干預(yù)恢復(fù)其功能。

2026 年 6 月 8 日,CRISPR 基因編輯先驅(qū)、諾獎得主Jennifer Doudna教授團(tuán)隊(duì)(曾京昆博士為論文第一作者)在Nature期刊發(fā)表了題為:Targeting Cancer-Specific Mutations with RNA-Triggered Chromatin Shredding 的研究論文【1】。

該研究開發(fā)了一種創(chuàng)新的“染色質(zhì)粉碎”(Chromatin Shredding)技術(shù),利用CRISPR-Cas12a2靶向切割攜帶特定抑癌細(xì)胞突變細(xì)胞的 mRNA,從而選擇性地殺死癌細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步驗(yàn)證了該方法在攜帶 p53 基因突變的癌癥中的效果,為不可成藥靶點(diǎn)疾病的精準(zhǔn)治療提供了新策略。

論文通訊作者Jennifer Doudna教授表示,這種方法不僅能靶向我們已知的“不可成藥”癌癥,還能輕松快速地適應(yīng)新突變,這對癌癥治療而言是一個令人振奮的發(fā)展,也可能在其他領(lǐng)域具有應(yīng)用潛力。


論文第一作者曾京昆博士表示,目前的抗癌藥物,幾乎都是各種抑制劑,用于抑制過度活躍的致癌基因,而抑癌基因的情況恰恰相反,當(dāng)它們發(fā)生突變時,就會失去功能,無法再抑制腫瘤的形成。


曾京昆于 2018 年本科畢業(yè)于帝國理工學(xué)院,2023 年博士畢業(yè)于弗朗西斯克里克研究所,此后在加州大學(xué)伯克利分校Jennifer Doudna實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行博士后研究工作。

p53基因是人體中最重要的抑癌基因,其表達(dá)的 p53 蛋白被稱為“基因組守護(hù)者”,負(fù)責(zé)監(jiān)控細(xì)胞 DNA 損傷并防止癌變。p53 基因突變有助于癌癥不受控制地生長,并在多種癌癥類型中普遍存在——p53 基因突變存在于大約一半的癌癥病例中,在一些難治性癌癥(例如卵巢癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌等)中甚至高達(dá) 70%-90%。

正因其在癌癥中普遍存在,且它通常是驅(qū)動后續(xù)致癌級聯(lián)反應(yīng)中其他突變的早期突變,研究人員長期以來一直將其視為癌癥治療的重要靶點(diǎn)之一。然而,盡管前景廣闊,但至今尚未有任何靶向 p53 的藥物成功上市。一方面在于,p53 蛋白缺乏可成藥口袋,導(dǎo)致難以開發(fā)小分子藥物;另一方面在于,目前仍不清楚如何通過藥物干預(yù)突變的 p53 蛋白來恢復(fù)其正常功能。

在這項(xiàng)最新研究中,研究團(tuán)隊(duì)決定另辟蹊徑——找到攜帶癌癥特異性基因突變的細(xì)胞,并將其徹底清除,而不是重新激活或修復(fù)受損的抑癌基因。

這一思路也將 CRISPR 帶回到了它的本源——在自然界中,CRISPR 系統(tǒng)本身就是破壞者而非修復(fù)者,其通過切割入侵病毒(噬菌體)的基因組來保護(hù)微生物(細(xì)菌、古菌),用于免疫防御。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為,與其讓突變的 p53 蛋白重新恢復(fù)功能,不如利用 CRISPR 天然的識別能力,找到具有特定突變的細(xì)胞,并借助其切割功能,選擇性地摧毀這些細(xì)胞。

研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種名為CRISPR-Cas12a2的基因編輯系統(tǒng),用于識別僅由攜帶突變癌基因的細(xì)胞產(chǎn)生的特定 mRNA。在細(xì)菌中,一旦細(xì)菌被噬菌體感染,這種 CRISPR 系統(tǒng)通過主動殺死被感染的細(xì)菌,從而阻止噬菌體的進(jìn)一步擴(kuò)散。

而在新改造的版本中,一旦該系統(tǒng)在細(xì)胞內(nèi)檢測到癌癥特征信號,Cas12a2 酶就會被激活,啟動“染色質(zhì)粉碎”(chromatin shredding)過程,將該細(xì)胞內(nèi)的所有遺傳物質(zhì)徹底切碎。這種廣泛的基因破壞會引發(fā)細(xì)胞死亡,從而清除突變細(xì)胞,同時完全不傷害健康細(xì)胞。

這種新方法重新構(gòu)想了 CRISPR 如何作為一種精準(zhǔn)工具,在多種癌癥類型中發(fā)現(xiàn)并清除癌細(xì)胞,這有望為癌癥治療開辟許多此前不可成藥的新靶標(biāo)。

為了使這種方法在實(shí)際應(yīng)用中發(fā)揮作用,它必須具備高精準(zhǔn)性,并且不能對健康細(xì)胞造成傷害。具體來說,研究團(tuán)隊(duì)將 Cas12a2 和設(shè)計(jì)好的 gRNA 遞送進(jìn)細(xì)胞,gRNA 一旦識別到特定的 mRNA(例如突變 p53 基因轉(zhuǎn)錄的 mRNA),就會激活 Cas12a2,啟動其對染色質(zhì)的反式切割,產(chǎn)生大量 DNA 雙鏈斷裂信號,導(dǎo)致細(xì)胞核形態(tài)異常,讓細(xì)胞走向生長停滯與死亡。

為測試該方法的精準(zhǔn)性,研究團(tuán)隊(duì)將 CRISPR-Cas12a2 系統(tǒng)引入含有健康細(xì)胞和癌細(xì)胞的哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)體系中。結(jié)果顯示,該系統(tǒng)成功區(qū)分了兩種細(xì)胞,僅在特定突變 mRNA 存在時,才會啟動“染色質(zhì)粉碎”并導(dǎo)致細(xì)胞死亡,而攜帶正常野生型基因的細(xì)胞則幾乎完全未受影響。

研究團(tuán)隊(duì)表示,當(dāng)使用化療或放療進(jìn)行癌癥治療時,實(shí)際上是殺死了體內(nèi)所有正在分裂的細(xì)胞,當(dāng)然也包括健康細(xì)胞。而該研究中的這種新方法則要精確得多,實(shí)際上,研究中的兩種細(xì)胞系(健康細(xì)胞和癌細(xì)胞)的 p53 基因相差一個核苷酸,它們被成功識別、精準(zhǔn)殺傷。


體內(nèi)抗腫瘤測試

最后,曾京昆博士表示,團(tuán)隊(duì)對于靶向 p53 的研究成果感到興奮,但這項(xiàng)研究的主要優(yōu)勢在于它的可編程性——在癌癥中,當(dāng)出現(xiàn)新的基因突變時,可以輕松地設(shè)計(jì)一種新的 gRNA 來識別該突變并測試其有效性,這比開發(fā)小分子藥物或抗體療法要快得多。他還表示,與其他 CRISPR 基因編輯療法類似,遞送是一個關(guān)鍵挑戰(zhàn),接下來,團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步探索如何高效地該系統(tǒng)遞送到所有目標(biāo)細(xì)胞中。此外,聯(lián)合療法未來可能對某些癌癥治療具有實(shí)用價值。

值得一提的是,2026 年 5 月 6 日,猶他大學(xué)劉洋團(tuán)隊(duì)在Nature期刊發(fā)表了題為:RNA-triggered cell killing with CRISPR–Cas12a2 的研究論文【2】。


該研究表明,新發(fā)現(xiàn)的 V 型 CRISPR 核酸酶Cas12a2具有 RNA 觸發(fā)的 DNA 切割活性,能夠?qū)崿F(xiàn)可編程且序列特異性地清除表達(dá)特定靶標(biāo) mRNA 轉(zhuǎn)錄本的酵母和人類細(xì)胞。激活 Cas12a2 會引發(fā)廣泛的反式雙鏈 DNA 斷裂,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。利用這一方法,研究團(tuán)隊(duì)成功選擇性清除了攜帶 HPV 的細(xì)胞、基因編輯失敗的細(xì)胞,以及攜帶 KRAS 基因中常見致癌點(diǎn)突變的細(xì)胞。

論文鏈接

1. https://www.nature.com/articles/s41586-026-10738-7

2. https://www.nature.com/articles/s41586-026-10466-y

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