撰文 | 水王星

抗體親和力成熟是機(jī)體抵御病原體的核心適應(yīng)性免疫過(guò)程，主要發(fā)生在生發(fā)中心（ Germinal Center,GC）內(nèi) ，由 B 細(xì)胞體細(xì)胞高頻突變（ Somatic Hypermutation,SHM）與抗原驅(qū)動(dòng)篩選共同推 進(jìn)。盡管已知生發(fā)中心是抗體進(jìn)化的關(guān)鍵場(chǎng)所， 但 B 細(xì)胞在其中的真實(shí)進(jìn)化動(dòng)力學(xué)、親和力篩選的量化規(guī)律，以及進(jìn)化結(jié)果的可預(yù)測(cè)，長(zhǎng)期缺乏系統(tǒng)性、可重復(fù)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與理論解析 。

近日， 洛克菲勒大學(xué)Gabriel D. Victora團(tuán)隊(duì)聯(lián)合弗雷德·哈欽森癌癥研究中心 Frederick A. Matsen 在 Cell 期刊 發(fā)表 題為 Replaying germinal center evolution on a quantified affinity landscape 的 研究， 該研究通過(guò)構(gòu)建單克隆B細(xì)胞平行重現(xiàn)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，精準(zhǔn)量化了生發(fā)中心進(jìn)化的親和力-適應(yīng)度景觀（ Affinity-Fitness Landscape ），揭示了親和力成熟的核心動(dòng)力、進(jìn)化約束與生存偏差效應(yīng)，為理解免疫進(jìn)化、指導(dǎo)疫苗與抗體優(yōu)化提供了關(guān)鍵理論框架與實(shí)驗(yàn)范式。

為消除多克隆 B 細(xì)胞背景的復(fù)雜干擾、精準(zhǔn)追蹤抗體進(jìn)化軌跡，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性構(gòu)建 Igh 2.1 / Igk 2.1 單克隆小鼠模型 ，該模型體內(nèi) B 細(xì)胞僅表達(dá)一種 未突變、初始親和力均一 的雞免疫球蛋白 Y （ Immunoglobulin Y, IgY ）特異性 B 細(xì)胞受體（ B Cell Receptor, BCR ），確保所有生發(fā)中心均由同源始祖 B 細(xì)胞獨(dú)立進(jìn)化而來(lái)。實(shí)驗(yàn)中，采用 光激活單細(xì)胞分選技術(shù)（ Photoactivation Single-Cell Sorting Technology ） ，在免疫后不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)小鼠淋巴結(jié)內(nèi)單個(gè)生發(fā)中心進(jìn)行原位標(biāo)記、分離與深度測(cè)序，共追蹤 119 個(gè)獨(dú)立生發(fā)中心 在 15 天、 20 天兩個(gè)關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)的進(jìn)化動(dòng)態(tài)，獲得 8744 個(gè) B 細(xì)胞 的完整 BCR 序列數(shù)據(jù)；同時(shí)結(jié)合 酵母表面展示深度突變掃描（ Deep Mutational Scanning, DMS ），全面量化抗體4000余種單氨基酸突變對(duì)親和力、蛋白折疊穩(wěn)定性的具體影響，構(gòu)建高精度突變效應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)，為后續(xù)進(jìn)化規(guī)律解析奠定基礎(chǔ)。

研究發(fā)現(xiàn)，生發(fā)中心進(jìn)化呈現(xiàn) 軌跡多變、表型穩(wěn)定 的核心特征。對(duì) 119 個(gè)單克隆生發(fā)中心的系統(tǒng)發(fā)育分析顯示，其進(jìn)化樹拓?fù)?高度異質(zhì)，部分出現(xiàn)單克隆爆發(fā)（ Clonal Burst ）、部分為多分支平行進(jìn)化，克隆優(yōu)勢(shì)、爆發(fā) 強(qiáng)度差異顯著，無(wú)統(tǒng)一路徑。但 所有生發(fā)中心均穩(wěn)定實(shí)現(xiàn)親和力提升 ， 117 個(gè)中位親和力顯著高于初始水平，且提升幅度高度一致，證實(shí)生發(fā)中心進(jìn)化是 軌跡隨機(jī)、表型定向 的確定性過(guò)程。

進(jìn)一步解析篩選機(jī)制發(fā)現(xiàn)，生發(fā)中心的親和力篩選是不完美但持續(xù)的弱偏好選擇 ， 低親和力 B 細(xì)胞是進(jìn)化短暫過(guò)客 ，并非篩選寬容。進(jìn)化中 僅 3.6% 突變可提升親和力、超 35% 會(huì)降低親和力；親和力下 降突變體 幾乎無(wú)后代留存，篩選具有強(qiáng)負(fù)選擇壓力。 同時(shí)篩選兼顧 抗體表達(dá)穩(wěn)定性，折疊缺陷突變即使提升親和力也會(huì)被清除；單個(gè)有益突變選擇優(yōu)勢(shì)微弱，需數(shù)千次 B 細(xì)胞命運(yùn)決策累積，才能實(shí)現(xiàn) 穩(wěn)定成熟。

體細(xì)胞高頻突變（ Somatic Hypermutation, SHM ）是限定抗體進(jìn)化邊界的關(guān)鍵約束。 突變 并非隨機(jī)，突變率差異懸殊；超 60% 親和力提升突變需雙核苷酸替換，而 SHM 極少產(chǎn)生此類突變，導(dǎo)致 90% 以上高潛力突變無(wú)法觸及。即使單核苷酸有益突變，也因低突變率難以富集；高頻中性突變?cè)缙诖罅坷鄯e，主導(dǎo)進(jìn)化路徑，使親和力成熟存在固有進(jìn)化天花板。

研究構(gòu)建 首個(gè)實(shí)驗(yàn)量化的親和力 - 適應(yīng)度景觀（ Affinity-Fitness Landscape ） ，親和力與適應(yīng)度呈非線性正相關(guān) ：低親和力時(shí)微小提升即可帶來(lái)顯著優(yōu)勢(shì) ； 親和力達(dá) 40pM 后適應(yīng)度飽和、進(jìn)化動(dòng)力減弱。該景觀精準(zhǔn)模擬實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，重現(xiàn)親和力先降后升的經(jīng)典軌跡；同時(shí)揭示系統(tǒng)發(fā)育生存偏差（ Phylogenetic Survivorship Bias ）：進(jìn)化樹僅留存存活譜系，放大早期親和力提升、掩蓋后期慢進(jìn)化，校正后真實(shí)動(dòng)力為持續(xù)溫和選擇。

這項(xiàng)里程碑研究將實(shí)驗(yàn)進(jìn)化、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算建模深度融合，明確不完美持續(xù)選擇、突變偏差約束、生存偏差干擾是抗體成熟三大核心要素。建立 的 DMS 突變數(shù)據(jù)庫(kù)可快速篩選高親和力突變；進(jìn)化規(guī)律為精準(zhǔn)疫苗設(shè)計(jì)提供新思路， 助力引導(dǎo)生發(fā)中心高效進(jìn)化、產(chǎn)生優(yōu)質(zhì)中和抗體，為免疫進(jìn)化理論與轉(zhuǎn)化應(yīng)用奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.013

制版人： 十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【原創(chuàng)文章】BioArt原創(chuàng)文章，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)允許禁止轉(zhuǎn)載，所刊登的所有作品的著作權(quán)均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

點(diǎn)擊主頁(yè)推薦活動(dòng)

關(guān)注更多最新活動(dòng)！