上海
人乳頭瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）是全世界最常見的性傳播病原體之一，其中高危型HPV16持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸癌、口咽癌及其他肛門生殖道惡性腫瘤的主要病因。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，每年因HPV相關(guān)癌癥死亡的人數(shù)約為34萬，宮頸癌占其中的絕大部分。HPV16 E2蛋白作為病毒復(fù)制與轉(zhuǎn)錄的核心調(diào)節(jié)因子，在病毒生命周期中發(fā)揮不可或缺的作用，但其是否具備內(nèi)在酶活性一直未得到證實(shí)。明確E2蛋白的潛在酶學(xué)功能，不僅有助于深入解析HPV16的致病機(jī)制，也為開發(fā)靶向E2的新型抗病毒藥物提供了新的科學(xué)依據(jù)。
近日，北京化工大學(xué)童貽剛教授團(tuán)隊(duì)在Journal of Biological Chemistry上發(fā)表題為HPV16 E2 protein possesses intrinsic helicase activity and sterically hinders E1 function through direct interaction的研究論文，揭示HPV16 E2蛋白具有內(nèi)在的ATP依賴性解旋酶活性。該研究利用實(shí)時(shí)熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）、ATP酶活性檢測、分子對接及定點(diǎn)突變等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)E2蛋白C端的若干關(guān)鍵氨基酸殘基對其解旋酶活性至關(guān)重要。
研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，天然產(chǎn)物鬼臼毒素（podophyllotoxin，PPT）可直接靶向E2蛋白并抑制其解旋酶活性，該抑制作用依賴于E2蛋白上的特定氨基酸位點(diǎn)。此外，盡管E2自身的解旋酶活性弱于E1，但E2可通過其N端結(jié)構(gòu)域與E1直接相互作用，從而負(fù)向調(diào)控E1的ATP酶及解旋酶活性。當(dāng)破壞E2與E1的相互作用后，E2對E1的抑制效應(yīng)消失，揭示了一種E2負(fù)調(diào)控E1活性的全新分子機(jī)制。
圖1. HPV16 E2蛋白的新功能及其調(diào)控機(jī)制模示圖
該研究發(fā)現(xiàn)了HPV16 E2蛋白具有ATP酶活性和解旋酶活性，并進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)小分子抑制劑鬼臼毒素直接靶向E2，并揭示了E2通過蛋白-蛋白相互作用負(fù)向調(diào)控E1解旋酶活性的新機(jī)制。該工作為解析HPV DNA復(fù)制機(jī)制提供了新的思路，也為開發(fā)靶向E2解旋酶的抗病毒藥物提供了潛在的作用位點(diǎn)。
本文通訊作者為北京化工大學(xué)童貽剛教授、徐杉副教授以及山東大學(xué)齊魯?shù)诙t(yī)院徐珂博士。第一作者為北京化工大學(xué)研究生徐平、蔡書寧。
原文鏈接：https://www.jbc.org/article/S0021-9258(26)02015-6/fulltext
制版人：十一
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