NewLimit 是一家位于美國(guó)南舊金山的抗衰老生物技術(shù)公司，正在開發(fā)一種肝臟重編程療法。為了測(cè)試候選藥物對(duì)老年肝臟的修復(fù)效果，他們采用了美國(guó)國(guó)家酒精濫用與酒精中毒研究所（National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism，NIAAA）的酒精性肝損傷模型，讓小鼠連續(xù) 11 天以酒精作為唯一熱量來源。

有一天，一個(gè)研究助理從動(dòng)物房上樓，告訴 CEO Jacob Kimmel 一件沒人預(yù)料到的事：老年小鼠全部翻身昏睡，年輕小鼠照常活動(dòng)。Kimmel 下樓發(fā)現(xiàn)結(jié)果確實(shí)一目了然，老鼠要么四腳朝天不省人事，要么正常跑動(dòng)，完全沒有中間狀態(tài)。此前幾乎沒有文獻(xiàn)記錄過這個(gè)年齡依賴的“宿醉”表型，因?yàn)楹苌儆腥嗽诎嘿F的老年鼠身上做酒精實(shí)驗(yàn)。

出現(xiàn)這種結(jié)果，是因?yàn)檫@批老年小鼠中有一部分在實(shí)驗(yàn)前接受了 NewLimit 的 mRNA 療法。接受治療的那組表現(xiàn)與年輕鼠一致，沒有宿醉反應(yīng)，效果持續(xù)數(shù)周。在更嚴(yán)格的反復(fù)酒精灌注模型中，未經(jīng)治療的老年鼠大多死亡，而只接受過單次給藥的老年鼠，數(shù)月后存活率仍然顯著更高。Kimmel 說，這大概是他職業(yè)生涯中唯一一次不需要儀器測(cè)量、不需要統(tǒng)計(jì)分析就能看出差異的實(shí)驗(yàn)。

最近，這家公司宣布完成 4.35 億美元 C 輪融資，由 Peter Thiel 創(chuàng)立的 Founders Fund 領(lǐng)投，Thrive Capital、Greenoaks、Quiet Capital 新進(jìn)，老股東 Kleiner Perkins、Eli Lilly Ventures、Valor Equity Partners，以及 Nat Friedman 和 Daniel Gross 等繼續(xù)跟投。投后估值約 31 億美元，是一年前 B 輪的 3 倍多。

這是過去一年里的第三筆融資。2025 年 5 月，Kleiner Perkins 領(lǐng)投了 1.3 億美元 B 輪；10 月，NewLimit 又補(bǔ)了一筆 4,500 萬美元。當(dāng)時(shí)，管理層的判斷還是需要好幾年才能做出進(jìn)入臨床的藥物。Kimmel 后來對(duì) Fierce Biotech 說，2025 年底，一個(gè)候選分子的數(shù)據(jù)遠(yuǎn)超預(yù)期，整個(gè)臨床時(shí)間表因此被推前。公司現(xiàn)在計(jì)劃 2027 年把第一款藥送進(jìn)人體試驗(yàn)。

把長(zhǎng)壽當(dāng)成可投資的生意，是近幾年硅谷財(cái)富的一個(gè)流向。Sam Altman 給 Retro Biosciences 投了 1.8 億美元，后者最近估值 18 億美元；2022 年成立、據(jù)報(bào)與 Jeff Bezos 有關(guān)的 Altos Labs，起步就拿了約 30 億美元。NewLimit 這輪過后，估值已經(jīng)超過 Retro。

不是山中因子

和許多長(zhǎng)壽科技的故事一樣，NewLimit 要解決的核心問題，也要從 2012 年的諾貝爾獎(jiǎng)講起。

日本科學(xué)家山中伸彌發(fā)現(xiàn)，只要激活 4 個(gè)特定的轉(zhuǎn)錄因子（transcription factor，TF），就能把成體細(xì)胞退回胚胎干細(xì)胞狀態(tài)。這個(gè)過程同時(shí)逆轉(zhuǎn)了細(xì)胞的年齡和類型。日本一個(gè)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)將這套流程重復(fù)了 56 次，每次都能從重編程后的細(xì)胞培育出壽命正常的完整動(dòng)物，說明衰老在表觀遺傳層面是可逆的。

問題出在治療場(chǎng)景中。如果讓肝臟細(xì)胞全部退回干細(xì)胞狀態(tài)，結(jié)果會(huì)是腫瘤，而不是年輕的肝臟。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，有益劑量和致死劑量之間的窗口不到 2 倍。Kimmel 在播客中打過一個(gè)比方：一片 Tylenol 稍有改善，兩片 5 天致死，這不是一個(gè)能上市的藥物。

NewLimit 的核心假設(shè)是，山中因子之外存在其他轉(zhuǎn)錄因子組合，能夠只逆轉(zhuǎn)細(xì)胞年齡，而不改變細(xì)胞類型。2021 年，Coinbase CEO Brian Armstrong、前 GV 合伙人兼生物工程師 Blake Byers，以及計(jì)算生物學(xué)家 Jacob Kimmel 創(chuàng)立了這家公司。Kimmel 此前在 Alphabet 旗下的長(zhǎng)壽研究機(jī)構(gòu) Calico 工作，現(xiàn)在擔(dān)任 NewLimit CEO 兼總裁。

從左到右分別是：Jacob Kimmel、Brian Armstrong、Blake Byers

2023 年，實(shí)驗(yàn)室開始正式運(yùn)轉(zhuǎn)。核心方法是高通量篩選實(shí)驗(yàn)加人工智能（AI）預(yù)測(cè)的閉環(huán)。Kimmel 稱，他們測(cè)試過的轉(zhuǎn)錄因子組合數(shù)量，據(jù)他所知超過全球其他同類團(tuán)隊(duì)的總和，已公開的有效載荷（payload，即一組轉(zhuǎn)錄因子）都在 1 到 10 個(gè)基因之間。

（來源：NewLimit）

肝臟先行

在幾條已有的實(shí)驗(yàn)管線中，第一個(gè)跑出結(jié)果的是肝細(xì)胞管線。

肝細(xì)胞在藥物遞送上有一個(gè)天然優(yōu)勢(shì)：肝臟的功能就是從血液中攝取脂肪，而 NewLimit 的藥物正是用脂質(zhì)納米顆粒（lipid nanoparticle，LNP）包裹編碼轉(zhuǎn)錄因子的 mRNA。靜脈注射后，LNP 自然富集于肝臟。這套遞送技術(shù)在基因編輯領(lǐng)域已經(jīng)有 10 多年人體使用記錄，安全性數(shù)據(jù)現(xiàn)成。整個(gè)輸注過程約 20 分鐘。

宿醉消失是最直觀的結(jié)果，但更關(guān)鍵的數(shù)據(jù)來自人源化肝臟小鼠。這種小鼠沒有免疫系統(tǒng)，肝臟中生長(zhǎng)的是移植進(jìn)去的人類肝細(xì)胞。NewLimit 最早就是在這套體系里發(fā)現(xiàn)了那組轉(zhuǎn)錄因子的效果，然后在普通小鼠的酒精模型中做了跨物種驗(yàn)證。Kimmel 說，每做一個(gè)后續(xù)實(shí)驗(yàn)，信心就強(qiáng)一分。這種從人源化模型到動(dòng)物疾病模型的正向傳導(dǎo)，是公司敢于把臨床時(shí)間表提前數(shù)年的核心依據(jù)。

2027 年的人體試驗(yàn)大概率在澳大利亞進(jìn)行。I 期臨床試驗(yàn)會(huì)招募有一定程度脂肪性肝病、但病情不嚴(yán)重的患者。Kimmel 稱，約 40% 的人群有一定肝脂肪堆積，因此潛在入組人群并不罕見。他的長(zhǎng)期設(shè)想是把給藥方式從靜脈輸注改為皮下注射筆，類似 GLP-1（glucagon-like peptide-1，胰高糖素樣肽-1）藥物司美格魯肽的使用方式，但目前皮下遞送 LNP-mRNA 的技術(shù)尚不成熟。

修復(fù)肝臟聽上去只和酗酒者有關(guān)，但實(shí)際適用人群遠(yuǎn)大于此。美國(guó)每年約 3 萬人死于酒精性肝病，約 2% 的人口有不同程度的酒精相關(guān)肝病，這還沒有算高脂飲食導(dǎo)致的脂肪肝。60 歲以上人群中約一半會(huì)出現(xiàn)代謝綜合征，包括肥胖、糖尿病、心血管疾病，肝臟的衰老在其中扮演重要角色。

來自肝移植的臨床數(shù)據(jù)提供了側(cè)面證據(jù)：接受年輕供體肝臟的患者術(shù)后存活率更高，下游代謝疾病的發(fā)生率也更低。換句話說，哪怕只讓身體里的一個(gè)器官恢復(fù)年輕狀態(tài)，整體健康也可能跟著改善。

C 輪融資的一個(gè)重要用途，是支撐更多管線同步推進(jìn)。肝臟之外，NewLimit 還有兩條活躍的研發(fā)管線：一條針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cell），即血管內(nèi)壁細(xì)胞，首先聚焦慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）；另一條針對(duì)免疫系統(tǒng)中的 T 細(xì)胞（T cell），目標(biāo)是抑制與衰老相關(guān)的炎癥反應(yīng)。

內(nèi)皮細(xì)胞管線的邏輯有想象空間：內(nèi)皮細(xì)胞存在于全身每個(gè)組織的血管中，如果能恢復(fù)其年輕功能，理論上可能同時(shí)在腎臟、大腦等多個(gè)器官產(chǎn)生益處。Kimmel 透露，公司已開發(fā)出一種能繞過肝臟、將 mRNA 有效遞送至腎臟內(nèi)皮細(xì)胞的新型 LNP，但尚未正式發(fā)表。

不過，越往肝臟以外走，遞送難度越大。Kimmel 對(duì)此也并不回避：如果現(xiàn)在就指望對(duì)全身所有細(xì)胞類型實(shí)現(xiàn)重編程，一定會(huì)失望。他用 GLP-1 藥物做類比，認(rèn)為即使只能重編程少數(shù)幾種細(xì)胞類型，只要能為患者增加幾年健康壽命，價(jià)值已經(jīng)是數(shù)千億美元量級(jí)。

AI 嵌在藥物發(fā)現(xiàn)的每一步里

NewLimit 和上一代生物技術(shù)公司的區(qū)別，在于它的發(fā)現(xiàn)流程建立在前沿 AI 模型之上。

公司的內(nèi)部 AI 系統(tǒng)叫 Ambrosia，名字來自希臘神話中諸神的食物，由公司一名熱衷希臘神話的科學(xué)家命名。系統(tǒng)的工作方式是先把每個(gè)轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)化為數(shù)值向量，即機(jī)器學(xué)習(xí)中的嵌入（embedding），來源包括自然語言文獻(xiàn)摘要、蛋白質(zhì)序列和 DNA 結(jié)合位點(diǎn)數(shù)據(jù)。

（來源：NewLimit）

在這些嵌入的基礎(chǔ)上，模型用實(shí)驗(yàn)室真實(shí)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)訓(xùn)練，學(xué)會(huì)預(yù)測(cè)某個(gè)轉(zhuǎn)錄因子組合放進(jìn)老年細(xì)胞后會(huì)發(fā)生什么。反過來也可以操作：給定一個(gè)“年輕肝細(xì)胞”的目標(biāo)狀態(tài)，讓模型推薦應(yīng)該導(dǎo)入哪組轉(zhuǎn)錄因子。Kimmel 說，Ambrosia 目前能解釋實(shí)驗(yàn)結(jié)果中一半以上的變異。

這套系統(tǒng)的底層搭建在外部的前沿基礎(chǔ)模型（foundation model）之上，包括語言模型和蛋白質(zhì)序列模型。Kimmel 的表述是，每當(dāng)這些基礎(chǔ)模型性能提升，NewLimit 的模型就從一個(gè)更強(qiáng)的起點(diǎn)出發(fā)，自動(dòng)獲得一部分性能增益。他認(rèn)為，3 到 5 年前這條路根本走不通：一方面實(shí)驗(yàn)本身不容易規(guī)?；?，另一方面，“我自己遠(yuǎn)沒有今天的 AI 系統(tǒng)聰明，讓我站在白板前規(guī)劃實(shí)驗(yàn)順序，我做得比模型差得多”。

這正是過去一年大量資本涌入 AI 制藥的大背景。Isomorphic Labs 幾周前完成了 21 億美元 B 輪融資，由 Thrive Capital 領(lǐng)投；OpenAI 和 Retro Biosciences 合作過蛋白質(zhì)工程模型。資本在押注的是 AI 能把靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和分子設(shè)計(jì)這條傳統(tǒng)上又慢又貴的鏈路整體提速。NewLimit 處在這股浪潮中偏生物學(xué)的一端，核心訴求不是設(shè)計(jì)新分子結(jié)構(gòu)，而是找到正確的基因組合來逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老。

不過，盡管這一行業(yè)勢(shì)頭強(qiáng)勁，資金也紛紛涌入，Kimmel 仍然給不出一個(gè)問題的確切答案：當(dāng) OpenAI、Google、Anthropic 這些手握最大算力的公司開始認(rèn)真進(jìn)入生物醫(yī)藥，最后是它們?nèi)〈x瑞、禮來，還是反過來？

他給出的歷史參照是 1970 年代末的重組 DNA 技術(shù)。在那之前，制藥公司本質(zhì)上是化學(xué)公司，不少前身做的是布料染料生意。重組 DNA 出現(xiàn)后，Genentech、Amgen、Biogen、Vertex 這批真正意義上的生物技術(shù)公司才誕生。當(dāng)年的結(jié)果不是新公司取代老公司，也不是老公司吞掉新技術(shù)，而是新公司做出全新一類產(chǎn)品，再和大藥廠合作完成臨床試驗(yàn)、規(guī)?；a(chǎn)和銷售。

Kimmel 認(rèn)為這一幕會(huì)重演。AI 公司擅長(zhǎng)設(shè)計(jì)分子，傳統(tǒng)藥廠擅長(zhǎng)把分子變成可以賣向全世界的產(chǎn)品，雙方更可能合作，而不是互相吞并。真正接棒 Genentech 那一代的，將是一批“AI 原生”的制藥公司，生長(zhǎng)在醫(yī)藥和 AI 的交叉地帶。至于 OpenAI 等大模型廠商直接變成藥企、銷售額超過禮來？他認(rèn)為可能性存在，但概率很小。

參考資料：

1.https://blog.newlimit.com/p/2025-year-in-review

2.https://www.youtube.com/watch?v=xA3-1iXv5Hk

運(yùn)營(yíng)/排版：何晨龍

注：封面/首圖由 AI 輔助生成