研究背景

膠質母細胞瘤（Glioblastoma，GBM）的標準治療為最大安全范圍切除術后聯(lián)合放療及替莫唑胺化療，但接受標準方案治療后的患者總體預后仍差，中位總生存期（Overall survival，OS）僅為14.1個月，多數(shù)患者于確診后2年內(nèi)死亡。免疫檢查點抑制劑(Immune checkpointinhibitor,ICI）已在多種實體瘤中顯著改善患者生存結局，但在膠質母細胞瘤的治療中效果仍有限。

目前認為，免疫檢查點抑制劑在GBM中療效欠佳的原因是典型的腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor-infiltrating lymphocytes ,TILs）缺乏、免疫抑制性腫瘤微環(huán)境、腫瘤突變負荷低，以及大分子無法進入腦實質。新輔助ICI治療在多種癌癥中的療效優(yōu)于輔助治療。

在復發(fā)性GBM患者中，新輔助PD-1可促進TILs活化，并延長OS。報道顯示，3例初診GBM患者術前接受新輔助抗PD-1治療后，2例分別實現(xiàn)33個月以上及28個月以上的無病生存。

本文報道一例新診斷IDH野生型、MGMT啟動子非甲基化GBM患者，在最大安全切除術前接受三聯(lián)（納武利尤單抗、伊匹木單抗、瑞拉利單抗）新輔助ICI治療。

研究內(nèi)容

一、患者基本情況

患者為56歲男性，既往體健，因新發(fā)全身性癲癇發(fā)作（第-14天）就診，此前無癥狀。第-4天經(jīng)活檢確診為左側顳葉膠質母細胞瘤。病理學檢查顯示：腫瘤呈多形性、核分裂活躍、彌漫浸潤性星形細胞膠質瘤，IDH1（R132H）免疫組化陰性，ATRX核染色陽性。每10個高倍視野核分裂象最多8-10個，未見微血管增生或壞死。焦磷酸測序提示TERT啟動子突變（C228T），無IDH1 R132或IDH2 R172突變。MGMT啟動子非甲基化，p53核染色中度至強陽性，微衛(wèi)星穩(wěn)定。全基因組測序顯示EGFR與MDM4基因局灶擴增、PTEN純合缺失及RB1失活重排，腫瘤突變負荷低（2muts/Mb）；患者全程未使用糖皮質激素（圖1）。

圖1.患者的臨床與分子特征及治療方案

二、治療方案及療效

第+1天，患者接受靜脈新輔助三聯(lián)ICI治療（第1周期：納武利尤單抗480 mg +瑞拉利單抗160 mg +伊匹木單抗80 mg）。第+13天順利接受最大范圍腫瘤切除術。第+35天開始輔助放療（60 Gy/30F）。第+47天啟動輔助ICI治療，第+91天開始輔助個性化多肽疫苗接種。輔助ICI根據(jù)毒性反應采用單藥或聯(lián)合給藥，全程未使用糖皮質激素。治療期間出現(xiàn)伊匹木單抗相關1級肝炎（第12周期后進展為3級）、1級結膜炎及1級皮炎。治療后循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）清零：第-9天7.5 ml血液中檢出16個CTCs，第+190天降至0個。至第+526天（17個月）末次影像學評估，未見明確復發(fā)證據(jù)（圖2）。

圖2.治療方案的時間順序詳情

三、治療后免疫系統(tǒng)激活

新輔助三聯(lián)ICIs治療后，患者腫瘤局部及外周免疫系統(tǒng)呈現(xiàn)全面激活狀態(tài)。與治療前基線水平相比，腫瘤組織中腫瘤浸潤淋巴細胞的多樣性、豐度及活化程度均升高。此外，靜脈輸注的ICIs可通過直接浸潤或T細胞介導轉運等方式到達腫瘤實質區(qū)域。

本病例中，患者經(jīng)新輔助三聯(lián)ICIs治療、最大安全范圍腫瘤切除、輔助免疫治療及標準放療后，隨訪17個月無復發(fā)，優(yōu)于GBM放化療后的中位生存期。新輔助聯(lián)合ICIs可促進新診斷GBM中腫瘤特異性T細胞的浸潤、活化與增殖。

既往GBM中ICI陰性研究多采用單藥治療復發(fā)性患者，可能錯失早期“治療窗口期”；單藥抗PD-1在經(jīng)治復發(fā)或聯(lián)合同步放療的特定人群（如使用糖皮質激素）中無效，但對伴有錯配修復缺陷的散發(fā)性GBM及新診斷MGMT甲基化GBM新輔助治療有效。

聯(lián)合ICIs可作用于腫瘤-免疫循環(huán)中的多個環(huán)節(jié)。一項小型可行性研究（n=15，其中9例為非甲基化患者）顯示，初診GBM患者接受一線輔助抗PD-1聯(lián)合抗CTLA-4治療后序貫標準放療，中位OS達19.3個月。

應用聯(lián)合ICIs的主要障礙包括免疫相關不良事件（可能影響生活質量、需使用免疫抑制劑或導致治療終止）及腦水腫風險。在本病例中，通過針對免疫相關毒性進行個體化調(diào)整（必要時延遲治療周期、減少聯(lián)合用藥種類），得以持續(xù)使用三聯(lián)ICIs治療，且未觀察到腦水腫。

本研究存在一定局限性：臨床結局及生物樣本均來源于單一患者，樣本量有限；患者早期病程較為理想如癥狀出現(xiàn)至確診間隔短、診斷與術前掃描期間腫瘤無生長、體能狀態(tài)評分良好、腫瘤相關水腫輕等。

小 結

總之，該病例研究表明，新輔助聯(lián)合免疫檢查點抑制劑能夠促進新診斷的膠質母細胞瘤中腫瘤特異性T細胞的浸潤、活化與擴增。針對新診斷GBM的一線聯(lián)合ICI治療方案值得進行更深入的研究。

參考文獻：Long GV, et al.Neoadjuvant triplet immune checkpoint blockade in newly diagnosed glioblastoma. Nat Med. 2025;31(5):1557-1566.

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