2022年，全球新發(fā)惡性腫瘤病例約1997萬例，其中女性乳腺癌新發(fā)病例約230萬例（占比11.6%），已超越肺癌成為全球發(fā)病率第二高的惡性腫瘤[1]。臨床上，乳腺癌主要分為四種分子亞型：Luminal A型、Luminal B型、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）陽性型以及三陰性乳腺癌（TNBC）。其中，HER-2陽性乳腺癌通常具有更強(qiáng)的侵襲性，患者預(yù)后相對(duì)較差。近年來，隨著多種抗HER-2靶向藥物的臨床應(yīng)用，早期及晚期HER-2陽性乳腺癌患者的預(yù)后已得到顯著改善。

此外，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，約45%～55%的乳腺癌呈現(xiàn)HER-2低表達(dá)狀態(tài)，另有約10%～20%呈現(xiàn)HER-2超低表達(dá)狀態(tài)。長(zhǎng)期以來，這些患者被歸入HER-2陰性范疇，導(dǎo)致其缺乏有效的抗HER-2靶向治療。然而，隨著抗體偶聯(lián)藥物（ADC）在相關(guān)臨床試驗(yàn)中療效的確立，這一局面被徹底改變。HER-2低表達(dá)及超低表達(dá)乳腺癌已被重新定義為具有明確臨床意義、可進(jìn)行靶向干預(yù)的新型潛在亞型。新一代抗HER-2 ADC藥物在此類患者中展現(xiàn)出的確切抗腫瘤活性，極大地豐富了臨床治療選擇。

目前，國(guó)內(nèi)已有多個(gè)HER-2 ADC藥物獲批上市，包括國(guó)外研發(fā)的恩美曲妥珠單抗（Trastuzumab Emtansine, T-DM1）、德曲妥珠單抗（Trastuzumab Deruxtecan, T-DXd），以及國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的維迪西妥單抗（Disitamab Vedotin）。

表1 評(píng)價(jià)藥品基本信息

針對(duì)HER-2 ADC藥物在HER-2陽性乳腺癌、HER-2低表達(dá)及超低表達(dá)乳腺癌的應(yīng)用，本次利用叁智藥品評(píng)價(jià)與遴選系統(tǒng)基于《中國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選快速指南（第三版）》構(gòu)建評(píng)估框架，對(duì)國(guó)內(nèi)已進(jìn)行運(yùn)用的HER-2 ADC藥物開展臨床綜合評(píng)價(jià)。

表2 評(píng)價(jià)藥品得分結(jié)果詳情

HER2 ADC藥物現(xiàn)狀：全能優(yōu)等生與肝轉(zhuǎn)移專攻者

恩美曲妥珠單抗、德曲妥珠單抗、維迪西妥單抗在HER-2陽性以及HER-2低表達(dá)和超低表達(dá)晚期乳腺癌中療效確切，可作為HER-2低表達(dá)和超低表達(dá)患者的二線及以上推薦治療之一。

綜合無進(jìn)展生存期(Progression Free Survival, PFS)、總生存期(Overall Survival,OS)、客觀緩解率(Objective Response Rate, ORR)等核心指標(biāo)，德曲妥珠單抗憑借“高藥物抗體比”和“膜通透性載荷”的技術(shù)優(yōu)勢(shì)在各項(xiàng)數(shù)據(jù)上全面領(lǐng)先，恩美曲妥珠單抗緊隨其后。而維迪西妥單抗雖整體居第三，但基于全球首個(gè)針對(duì)HER2陽性肝轉(zhuǎn)移乳腺癌的III期試驗(yàn)（RC48-C006）發(fā)現(xiàn)，維迪西妥單抗相比標(biāo)準(zhǔn)治療能顯著延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期，且安全性良好，未報(bào)告間質(zhì)性肺病，該研究為該類患者提供了重要治療選擇。

表3 恩美曲妥珠單抗、德曲妥珠單抗、維迪西妥單抗PFS、OS、ORR比較

三種HER2靶向ADC藥物多維對(duì)比：安全性、臨床運(yùn)用與經(jīng)濟(jì)性解析

恩美曲妥珠單抗、德曲妥珠單抗與維迪西妥單抗安全性各有側(cè)重。恩美曲妥珠單抗以血小板減少及肝毒性為主，且存在增加外滲和表皮壞死的安全警示；德曲妥珠單抗需高度警惕間質(zhì)性肺病及惡心嘔吐；維迪西妥單抗常見轉(zhuǎn)氨酶升高與感覺異常。三者均禁用于妊娠期，哺乳期需停藥，且兒童用藥安全性未確立。輕度肝損傷與輕中度腎損者通常無需調(diào)整恩三者劑量，中重度肝損傷與重度腎損者均需謹(jǐn)慎。

在藥學(xué)特性與臨床操作便捷性方面，德曲妥珠單抗不僅對(duì)溶媒有特定要求，還需全程避光輸注及常規(guī)止吐預(yù)處理，操作最為復(fù)雜；恩美曲妥珠單抗對(duì)溶媒亦有嚴(yán)格限制；而維迪西妥單抗則無特殊溶媒禁忌。綜合評(píng)估，三者的操作便捷性排序?yàn)椋壕S迪西妥單抗>恩美曲妥珠單抗>德曲妥珠單抗。

在經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)方面，以60kg成年女性為基準(zhǔn)測(cè)算療程費(fèi)用，維迪西妥單抗因單位體重給藥劑量較低，經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢(shì)顯著，得分最高。而恩美曲妥珠單抗與德曲妥珠單抗由于單位體重劑量較高，且按60kg計(jì)算時(shí)存在規(guī)格不匹配導(dǎo)致的藥液浪費(fèi)，致使整體療程費(fèi)用偏高。

研究局限與未來展望

本次研究依托“叁智藥品評(píng)價(jià)與遴選系統(tǒng)”，成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)三種HER2靶向ADC治療乳腺癌藥物進(jìn)行了橫向比對(duì)，進(jìn)一步驗(yàn)證了該系統(tǒng)在提升藥品評(píng)價(jià)效率、規(guī)范遴選流程方面的顯著優(yōu)勢(shì)，也為醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展藥品遴選提供了可復(fù)制、可推廣的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

但需要注意的是本次研究分析，仍存在一定的局限：有效性評(píng)估中僅參考相關(guān)指南與meta分析數(shù)據(jù)，具有因缺乏藥品頭對(duì)頭分析而引入的偏倚，且評(píng)價(jià)結(jié)果僅反映當(dāng)前證據(jù)水平，隨著藥品說明書更新、指南修訂及價(jià)格調(diào)整等變化，需建立動(dòng)態(tài)更新機(jī)制，對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行適當(dāng)?shù)男薷呐c調(diào)整。

HER-2靶向ADC藥物的出現(xiàn)為HER-2陽性以及HER-2低表達(dá)和超低表達(dá)晚期乳腺癌患者帶來了新的曙光。相信，隨著雙抗ADC、個(gè)體化給藥策略的發(fā)展，HER-2 ADC將向更高療效、更低毒性和更廣覆蓋的方向演進(jìn)，最終實(shí)現(xiàn)從“精準(zhǔn)打擊”到“治愈可能”的跨越。

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