上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
在腫瘤微環(huán)境（TME）中，可觀察到膽固醇-氧化型固醇譜的紊亂，但其在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）中的作用，仍鮮有研究。
2026 年 6 月 16 日， 中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心王紅艷研究員、復(fù)旦大學(xué)魏濱教授、唐惠儒教授團(tuán)隊(duì)合作（鄭雨驍、王琪為論文共同第一作者），在Nature Cancer期刊發(fā)表題為：Targeting PID1 generates oxysterols to switch macrophage cell fates for improved antitumor immunity 的研究論文。
該研究表明，靶向巨噬細(xì)胞的PID1可提高細(xì)胞內(nèi)的膽固醇與活性氧（ROS）水平，誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）生成氧化固醇 7β-OHC 和 5α,6α-EC。這兩種氧化固醇能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的抗原呈遞能力和分泌更多促炎細(xì)胞因子，同時(shí)下調(diào)免疫抑制分子的表達(dá)水平，最終增強(qiáng)免疫監(jiān)視和抑制腫瘤進(jìn)展的功能，從而為腫瘤免疫代謝治療提供了新靶點(diǎn)。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，多種人類泛癌類型的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）均表現(xiàn)出磷酸酪氨酸相互作用結(jié)構(gòu)域含蛋白-1（PID1）表達(dá)升高，并具有顯著的免疫抑制基因特征。
髓系細(xì)胞中 PID1 的缺失會(huì)上調(diào)低密度脂蛋白（LDL）受體的表達(dá)，從而促進(jìn) LDL 的攝取以及游離膽固醇和活性氧（ROS）在細(xì)胞內(nèi)的積累。ROS 的增加促使膽固醇發(fā)生氧化，生成氧化型固醇 5α,6α-環(huán)氧膽固醇（5α,6α-EC）和 7β-羥基膽固醇（7β-OHC），這些代謝物可抑制巨噬細(xì)胞中的 mTOR–STAT6 信號(hào)通路。敲除 Pid1 基因可使免疫抑制性巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓[瘤亞型，該亞型下調(diào)精氨酸酶-1 的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)促炎性細(xì)胞因子，從而增強(qiáng) CD8+ T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫監(jiān)視功能，適用于多種腫瘤類型。
此外，將氧化膽固醇與化療藥物 5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用，可產(chǎn)生協(xié)同增強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)。之前的研究表明，膽固醇衍生的氧化膽固醇可差異性地調(diào)控巨噬細(xì)胞的命運(yùn)，其中 25-OHC 促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）表現(xiàn)出促腫瘤和免疫抑制表型。靶向 PID1 可重新引導(dǎo) TAM 中的膽固醇和活性氧代謝，促進(jìn) 5α,6α-EC 和 7β-OHC 的生成，這為恢復(fù)抗腫瘤免疫監(jiān)視提供了一種有前景的免疫代謝策略。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43018-026-01189-0
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