研究概述

一名38歲男性BRAF-V600E突變型乳頭型顱咽管瘤（Papillary craniopharyngioma, PC）患者，因多次手術(shù)及放療后遺癥風(fēng)險(xiǎn)，接受達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療。治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀迅速改善，9個(gè)月時(shí)腫瘤縮小92%；盡管因3級發(fā)熱于7.5個(gè)月停藥，療效仍持續(xù)。血漿BRAF-V600E突變ctDNA監(jiān)測顯示深度且持久緩解。該案例提示BRAF靶向治療作為初始治療及液體活檢的應(yīng)用價(jià)值，需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

研究背景

顱咽管瘤是組織學(xué)上良性的腫瘤，發(fā)生于中線區(qū)域、蝶鞍內(nèi)或蝶鞍周圍，但部分腫瘤可表現(xiàn)出侵襲性行為。由于腫瘤的占位效應(yīng)以及手術(shù)和放療帶來的高并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，顱咽管瘤患者常會面臨終的內(nèi)分泌、代謝和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

顱咽管瘤通常采用最大安全切除治療，若存在殘留病灶，則輔以放療。在BRAF突變的乳頭型顱咽管瘤中，BRAF抑制劑是主要的全身治療選擇，但多數(shù)情況下是在局部治療失敗后使用。相比之下，造釉細(xì)胞型顱咽管瘤至今尚無靶向治療方案可用。

2013年，Brastianos等人發(fā)現(xiàn)90%的乳頭型顱咽管瘤存在BRAF致癌突變，其中BRAF-V600E突變最為常見。2015年，他們報(bào)道了一例患者對BRAF抑制劑表現(xiàn)出顯著療效的案例。此后，其他作者也陸續(xù)發(fā)表了病例報(bào)告，證實(shí)BRAF抑制劑在乳頭型顱咽管瘤中可帶來深刻而持久的療效。

這一概念驗(yàn)證性發(fā)現(xiàn)促成了腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)聯(lián)盟設(shè)計(jì)了一項(xiàng)非隨機(jī)臨床試驗(yàn)（Alliance-A071601）。2023年，該試驗(yàn)中16例未接受過放療的患者隊(duì)列結(jié)果公布，顯示94%（15/16）的患者達(dá)到了持久的部分緩解或更好療效，中位腫瘤體積縮減為-91%。24個(gè)月的中位無進(jìn)展生存率為87%，所有患者在22個(gè)月隨訪時(shí)均存活。在按方案接受BRAF靶向治療后未行放療的7例患者中，有6例在最后一次隨訪時(shí)仍維持緩解。

這項(xiàng)前瞻性研究以及過去十年間積累的回顧性證據(jù)，正引發(fā)關(guān)于如何最佳管理BRAF突變型乳頭型顱咽管瘤患者的激烈討論。由此，學(xué)術(shù)界出現(xiàn)了一種新的實(shí)用分期，將BRAF靶向治療正在使用或評估的三種疾病情境進(jìn)行了分類：術(shù)后殘留病灶的放療前治療、放療后輔助治療以及放療后復(fù)發(fā)治療。然而，鑒于BRAF抑制劑在乳頭型顱咽管瘤中的應(yīng)用證據(jù)仍然非常有限，許多問題尚未明確，包括治療策略、靶向藥物的選擇、治療持續(xù)時(shí)間及其安全性特征。

研究者報(bào)道一例診斷為第三腦室乳頭型顱咽管瘤的患者，他在外院接受了腫瘤部分切除術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥（全垂體功能減退癥、尿崩癥、中度認(rèn)知功能下降、需要腦室-腹腔分流術(shù)的梗阻性腦積水，以及需要手術(shù)修補(bǔ)的腦脊液漏）。分子檢測揭示了BRAF-V600E突變?？紤]到進(jìn)一步放療存在額外的神經(jīng)后遺癥高風(fēng)險(xiǎn)，因此未予放療?；诂F(xiàn)有關(guān)于BRAF抑制劑和MEK抑制劑治療BRAF突變型乳頭型顱咽管瘤的證據(jù)，患者啟動了達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療，并進(jìn)行了連續(xù)的MRI和血漿ctDNA監(jiān)測。

研究方法

為研究原發(fā)腫瘤中BRAF-V600E突變的存在情況，使用了4張4–5 μm厚的福爾馬林固定石蠟包埋切片。為了動態(tài)監(jiān)測血漿ctDNA中的BRAF-V600E突變，在2024年12月至2025年7月期間的7個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)采集了外周血。通過連續(xù)離心獲得血漿。分別從腫瘤組織和3 mL血漿中提取DNA。腫瘤和血漿樣本均使用數(shù)字PCR進(jìn)行分析。使用經(jīng)過功能驗(yàn)證的檢測方法研究BRAF突變。腫瘤緩解評估采用神經(jīng)腫瘤學(xué)療效評估（the Response Assessment in Neuro-Oncology,RANO）標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤病灶垂直徑乘積總和中實(shí)性成分和囊性成分均納入計(jì)算。該研究已獲得機(jī)構(gòu)審查委員會批準(zhǔn)，患者簽署了規(guī)范性知情同意書。

研究結(jié)果

病例報(bào)告：一名38歲男性患者于2024年1月在外院被診斷為累及第三腦室的下丘腦腫瘤?；颊咴谠\斷前7個(gè)月開始出現(xiàn)間歇性頭痛、定向障礙、焦慮和體重增加?；€CT掃描顯示一個(gè)實(shí)性-囊性腫瘤病灶毗鄰視交叉，懷疑為表皮樣囊腫。經(jīng)蝶竇穿刺活檢提示為乳頭型顱咽管瘤（圖1）?；颊叱霈F(xiàn)雙顳側(cè)偏盲、中樞性全垂體功能減退癥和尿崩癥，盡管使用了去氨加壓素治療，但仍因煩渴出現(xiàn)多次低鈉血癥發(fā)作。

2024年4月，患者收入研究者所在院，接受了第二次減瘤手術(shù)。由于自診斷以來認(rèn)知功能進(jìn)行性下降，患者出院后轉(zhuǎn)入神經(jīng)康復(fù)中心。術(shù)后一個(gè)月，患者因肺血栓栓塞癥和左下肢深靜脈血栓形成再次入院。隨即啟動抗凝治療并置入下腔靜脈濾器。由于第三腦室內(nèi)腫瘤生長導(dǎo)致梗阻性腦積水，患者接受了腦室-腹腔分流術(shù)。五個(gè)月后（2024年9月），發(fā)現(xiàn)初次手術(shù)所致的額篩部缺損處出現(xiàn)腦脊液漏，經(jīng)神經(jīng)外科與鼻內(nèi)鏡聯(lián)合入路成功修補(bǔ)。鑒于多次并發(fā)癥及多次手術(shù)，決定對殘留腫瘤不進(jìn)行放療。

2024年11月，腦MRI顯示第三腦室內(nèi)腫瘤進(jìn)展（圖1）。腫瘤組織BRAF-V600E突變的數(shù)字PCR檢測結(jié)果為陽性，變異等位基因頻率為32.8%。因此，于2024年12月初啟動達(dá)拉非尼（150mg，每日兩次）聯(lián)合曲美替尼（2mg，每日一次）治療，除1-2級皮疹、2級乏力及使用退熱藥可有效控制的間歇性發(fā)熱外，整體耐受性良好。

治療開始后，患者神經(jīng)功能明顯改善，精神運(yùn)動遲緩減輕，頭痛發(fā)作消失。治療4周后的首次腦MRI復(fù)查顯示腫瘤部分緩解，后續(xù)MRI復(fù)查顯示緩解持續(xù)，至2025年7月腫瘤縮小達(dá)92%。2025年7月底，因出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)熱（39-40°C）導(dǎo)致在外院住院，停止了達(dá)拉非尼和曲美替尼治療。至2025年9月下旬（停藥后8周），已獲得的主要部分緩解仍持續(xù)存在。在2025年10月的最新隨訪中，患者狀態(tài)良好，無明顯達(dá)拉非尼和曲美替尼殘留毒性，且無神經(jīng)功能惡化。

在達(dá)拉非尼和曲美替尼治療開始前及治療期間，采集外周血進(jìn)行BRAF-V600E突變監(jiān)測。治療開始前一周，血漿ctDNA中可檢測到該突變；但自治療開始一周后直至2025年7月最后一次血漿采集，該突變均未再被檢測到（圖1）。

圖1達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療期間的腫瘤變化與血漿ctDNA動態(tài)變化

研究者報(bào)告了一例38歲男性患者的病例，該患者被診斷為下丘腦-第三腦室顱咽管瘤，因疾病本身及多次手術(shù)而遭受嚴(yán)重的神經(jīng)和內(nèi)分泌功能障礙。因此，在確認(rèn)其乳頭型顱咽管瘤為BRAF突變型后，醫(yī)生決定不進(jìn)行放療，而是啟動BRAF+MEK抑制劑治療?；颊攉@得了立竿見影的臨床獲益，尤其在認(rèn)知功能改善方面最為明顯，在啟動達(dá)拉非尼+曲美替尼治療后4周的首次MRI檢查中即顯示主要部分緩解。

在BRAF-MEK抑制劑治療開始后9個(gè)月的最新隨訪中，顯著的影像學(xué)緩解和ctDNA應(yīng)答均持續(xù)存在。這種快速、深刻且持久的緩解與此前發(fā)表的有限證據(jù)相一致。然而，仍有幾個(gè)重要問題尚存爭議，特別是自初診以來應(yīng)遵循的治療策略、BRAF靶向治療的類型及療程、如何優(yōu)化處理毒性反應(yīng)（例如在存在常見中樞體溫調(diào)節(jié)異常的患者中出現(xiàn)的發(fā)熱），以及液體活檢等監(jiān)測工具可能發(fā)揮的作用。

Brastianos等人開展了一項(xiàng)針對這種罕見疾病的最大規(guī)模BRAF抑制劑前瞻性研究。在16例BRAF突變型乳頭型顱咽管瘤患者中，他們發(fā)現(xiàn)在方案預(yù)先規(guī)定的4個(gè)周期（每周期28天）的維莫非尼聯(lián)合考比替尼治療后，客觀部分緩解或更佳療效（1例患者達(dá)到完全緩解）的比例為94%（15/16），中位腫瘤體積縮減為-91%。完成4個(gè)周期BRAF-MEK抑制劑治療后，患者接受了放療。經(jīng)過22個(gè)月隨訪，估計(jì)的24個(gè)月無進(jìn)展生存率和總生存率分別為87%和100%。

有趣的是，該試驗(yàn)中未接受放療的7例患者中，有6例在最后一次隨訪時(shí)仍維持緩解，盡管他們僅接受了4個(gè)月的BRAF-MEK靶向治療。研究還證實(shí)，BRAF-MEK抑制劑治療后，放療靶區(qū)體積顯著減?。◤?.8 mL降至0.3 mL）。

De Alcubierre等人在一項(xiàng)包含16例患者的回顧性多中心病例系列研究中，評估了達(dá)拉非尼+曲美替尼在新輔助、輔助和復(fù)發(fā)情形下的應(yīng)用，報(bào)告客觀緩解率為94%，平均體積縮減率分別為-89%、-73%和-92%。這些發(fā)現(xiàn)提示，BRAF-MEK抑制劑在未經(jīng)BRAF抑制劑治療的任何疾病階段均具有強(qiáng)大活性，因此醫(yī)生不應(yīng)因擔(dān)心療效而限制其使用

有趣的是，在已發(fā)表的術(shù)后、放療前使用BRAF抑制劑的病例中，多數(shù)緩解在后續(xù)放療后呈現(xiàn)快速、深刻且高度持久的特點(diǎn)。同樣，在放療后接受治療的患者中，大多數(shù)緩解也快速、深入且持久，有時(shí)僅需幾個(gè)治療周期即可達(dá)到。然而，部分患者在停止BRAF抑制劑治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此，雖然某些患者可能僅需幾個(gè)治療周期即可獲得持久緩解，但另一些患者可能需要更長的治療時(shí)間。

目前，大多數(shù)患者的確切治療持續(xù)時(shí)間尚不明確。在本病例中，因毒性（3級發(fā)熱）停用達(dá)拉非尼+曲美替尼后，已獲得的深度緩解在停藥后2個(gè)月仍持續(xù)存在，且患者在停藥后3個(gè)月臨床狀態(tài)穩(wěn)定。然而，仍需更長時(shí)間的隨訪來確認(rèn)停用達(dá)拉非尼+曲美替尼后所獲緩解的持久性。

由于顱咽管瘤局部干預(yù)手段的高并發(fā)癥率，目前正在開發(fā)非侵入性方法，試圖通過高特異性MRI方案來準(zhǔn)確診斷BRAF突變型乳頭型顱咽管瘤。另一個(gè)有前景的方法是優(yōu)化血漿和/或腦脊液中的液體活檢技術(shù)，以實(shí)現(xiàn)對BRAF突變型乳頭型顱咽管瘤患者的診斷。本例患者中，雖然治療前ctDNA中可檢測到BRAF-V600E突變，但治療后很快在血漿中無法檢測到。然而，在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，當(dāng)MRI上仍可見存活腫瘤時(shí)，ctDNA檢測為陰性，因此該檢測方法在BRAF抑制劑治療后識別低體積存活腫瘤方面可能不夠準(zhǔn)確。快速的腫瘤緩解、較小的腫瘤體積以及使用血漿而非腦脊液，可能解釋了我們患者觀察到的ctDNA較高的假陰性率。

ctDNA的作用應(yīng)在前瞻性研究中進(jìn)一步探索，特別是在腦脊液中的價(jià)值，因?yàn)閷τ谠l(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，尤其是那些直接毗鄰腦脊液間隙的腫瘤，腦脊液的ctDNA檢出率更高。雖然本病例未進(jìn)行此項(xiàng)分析，但鑒于病灶鄰近第三腦室，腦脊液ctDNA分析本應(yīng)具有重大意義。無創(chuàng)診斷可能改變目前BRAF突變型乳頭型顱咽管瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，避免初始手術(shù)而代之以啟動BRAF-MEK抑制劑治療，很可能在無需承擔(dān)局部治療風(fēng)險(xiǎn)的情況下獲得緩解，而局部治療可在需要時(shí)作為后續(xù)選擇保留。

結(jié)論

對于一例未接受過放療的BRAF突變型乳頭型顱咽管瘤，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療實(shí)現(xiàn)了快速且顯著的影像學(xué)和ctDNA緩解，患者認(rèn)知功能迅速改善，且對治療耐受良好。應(yīng)開展前瞻性研究，評估一線使用BRAF-MEK抑制劑的價(jià)值，以最大程度降低局部治療帶來的并發(fā)癥。同時(shí)，應(yīng)探索通過影像學(xué)以及腦脊液和血漿中BRAF突變的ctDNA檢測，作為無創(chuàng)診斷和疾病監(jiān)測的手段。

參考文獻(xiàn)：Santiago, Cabezas-Camarero,Rebeca, Pérez-Alfayate,Vanesa, García-Barberán et al. Rapid and profound radiological and plasma ctDNA responses to dabrafenib plus trametinib in BRAF-mutant papillary craniopharyngioma.[J] .Neurooncol Adv, 2026, 8: vdag090.

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