2026 年 6 月 12 日，中國科學(xué)院上海藥物研究所鄭明月研究員、張素林研究員和王明亮研究員團隊與合作者在Nature Chemical Biology在線發(fā)表題為Atomic-level protein-ligand recognition with PBCNet2.0 for probe discovery的研究論文 ，報道了用于蛋白質(zhì)-配體相對結(jié)合親和力預(yù)測的深度學(xué)習(xí)模型 PBCNet2.0。

高質(zhì)量分子探針和先導(dǎo)化合物優(yōu)化高度依賴對蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力的準(zhǔn)確判斷。以 FEP+ 為代表的物理模擬方法在相對結(jié)合自由能預(yù)測中具有較高精度，但計算成本較高，限制了其在大規(guī)模候選分子排序中的應(yīng)用。PBCNet2.0 旨在探索一種兼具結(jié)構(gòu)信息利用能力、預(yù)測精度和計算效率的智能計算方案。

在前期 PBCNet（ Nat . Comput . Sci . 2023 , 3, 860-872） 工作基礎(chǔ)上，研究團隊構(gòu)建了包含約 860 萬對 protein-ligand complex pair 的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，數(shù)據(jù)規(guī)模較上一版本提升約 14 倍；同時引入基于笛卡爾張量的等變神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，使模型能夠更好地表征蛋白質(zhì)-配體相互作用中的距離、方向和角度等三維幾何信息。模型以一對蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)為輸入，預(yù)測兩種配體之間的相對活性差異，可用于系列化合物排序和優(yōu)化決策。

圖1. PBCNet2.0 模型框架示意圖。模型以成對蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物為輸入，基于笛卡爾張量等變神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)原子級相互作用并預(yù)測相對結(jié)合親和力。

多個外部測試顯示，PBCNet2.0 在相對結(jié)合親和力預(yù)測任務(wù)中表現(xiàn)出與 FEP+ 相近的排序能力，同時具有顯著更高的計算效率。在回顧性候選分子優(yōu)先級排序?qū)嶒炛?，模型可提高先?dǎo)化合物優(yōu)化效率，并減少不必要的合成與測試資源投入。機制分析進一步表明，PBCNet2.0 并非單純依賴配體結(jié)構(gòu)記憶，而能夠捕捉蛋白質(zhì)-配體原子級相互作用和空間幾何約束，例如對氟正交多極相互作用等精細相互作用具有一定識別能力。

值得注意的是，盡管模型訓(xùn)練中未使用蛋白突變數(shù)據(jù)，PBCNet2.0 在結(jié)合口袋突變引起的親和力變化預(yù)測中也表現(xiàn)出一定遷移能力，提示其可能學(xué)習(xí)到可遷移的蛋白質(zhì)-配體相互作用規(guī)律。研究團隊進一步在 ENPP1 和 ALDH1B1 兩個體系中開展前瞻性實驗驗證，支持該模型在分子探針發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物優(yōu)化和耐藥突變影響分析中的應(yīng)用潛力。

上海藥物所、臨港實驗室和上?？萍即髮W(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生虞杰，上海藥物所博士生盛夏、范哲歡，上海藥物所碩士生王照坤和同濟大學(xué)研究員曹端華為論文共同第一作者。上海藥物所鄭明月研究員、張素林研究員和王明亮研究員為論文共同通訊作者。該研究由上海藥物所、臨港實驗室、上?？萍即髮W(xué)、同濟大學(xué)等多家單位合作完成。

https://www.nature.com/articles/s41589-026-02241-x

制版人： 十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

點擊主頁推薦活動

關(guān)注更多最新活動！