如果說Human Genome Project繪制了生命的基因藍(lán)圖，Human Cell Atlas定義了人體細(xì)胞圖譜，那么今天，一個(gè)更加宏大的問題正在被回答 – 人體究竟是如何衰老的？

2026年6月11日，Cell以封面文章（Cover Story）形式發(fā)表題為 Charting Human Cellular Senescence in Aging and Disease 的評論文章。該文由美國NIH Cellular Senescence Network (SenNet）聯(lián)盟的科學(xué)家共同撰寫，由耶魯大學(xué)Harold Hodgkinson講席教授樊榮擔(dān)任聯(lián)系通訊作者。這篇文章不僅是對近年來細(xì)胞衰老領(lǐng)域發(fā)展的總結(jié)，更標(biāo)志著SenNet聯(lián)盟首批主要成果正式亮相。伴隨評論文章同期發(fā)表的，是涵蓋Cell、Molecular Cell、Cell Genomics、Nature Genetics、Nature Aging以及Cell Press新創(chuàng)刊期刊Cell Press Blue等多家期刊的一系列研究論文，共同描繪出迄今最系統(tǒng)、最全面的人類細(xì)胞衰老圖譜。

從“衰老細(xì)胞”到“衰老圖譜”

自1961年Hayflick首次發(fā)現(xiàn)細(xì)胞存在有限分裂次數(shù)以來，細(xì)胞衰老（cellular senescence）一直被認(rèn)為是衰老生物學(xué)的核心機(jī)制之一。這些細(xì)胞停止增殖，卻并未死亡，而是持續(xù)釋放大量炎癥因子、生長因子和代謝分子，形成著名的SASP（Senescence-Associated Secretory Phenotype）。過去二十年中，大量動物實(shí)驗(yàn)顯示，清除衰老細(xì)胞能夠延長壽命、改善器官功能，甚至逆轉(zhuǎn)部分年齡相關(guān)疾病。然而，一個(gè)最基本的問題始終沒有得到回答：在人體器官和組織里，究竟哪些細(xì)胞會衰老？這些細(xì)胞位于哪里？它們?nèi)绾斡绊懼車募?xì)胞功能？又如何隨著年齡增長而發(fā)生變化？“我們對衰老細(xì)胞在人體中的真實(shí)分布仍知之甚少。”樊榮教授表示?！叭绻麤]有人體尺度的系統(tǒng)圖譜，我們很難真正理解衰老細(xì)胞在健康和疾病中的作用，更談不上開發(fā)精準(zhǔn)干預(yù)策略?！?正是在這樣的背景下，NIH于2021年啟動SenNet計(jì)劃，希望建立首個(gè)覆蓋全身器官的人類衰老細(xì)胞參考圖譜。

SenNet：繪制人類衰老版‘Human Cell Atlas’

SenNet匯聚了美國十余所頂尖研究機(jī)構(gòu)的數(shù)百名科學(xué)家，目標(biāo)是利用單細(xì)胞組學(xué)、空間組學(xué)、多組學(xué)整合以及人工智能分析等前沿技術(shù)，系統(tǒng)解析人體衰老細(xì)胞的組成、狀態(tài)和空間組織規(guī)律。與傳統(tǒng)研究關(guān)注單個(gè)基因或單種組織不同，SenNet試圖回答的是一個(gè)直接和人體相關(guān)的全局性問題：細(xì)胞衰老在人體不同器官中是否遵循完全一樣的時(shí)間空間規(guī)律？答案似乎是否定的。

此次Cell評論文章提出了一個(gè)新的核心概念——Senotype（衰老表型）。研究人員發(fā)現(xiàn)，衰老并非單一狀態(tài)，而是一系列高度異質(zhì)化的細(xì)胞狀態(tài)。不同組織、不同細(xì)胞類型、不同疾病環(huán)境下形成的衰老細(xì)胞，可能擁有完全不同的分子特征和生物學(xué)功能。因此，理解衰老的關(guān)鍵不再是尋找一個(gè)“萬能衰老標(biāo)志物”，而是建立不同Senotype的系統(tǒng)分類體系。

耶魯團(tuán)隊(duì)揭示人類免疫系統(tǒng)如何衰老

此次系列成果也包括來自耶魯大學(xué)樊榮團(tuán)隊(duì)報(bào)道的人體免疫器官細(xì)胞衰老譜圖。6月8日，Cell Press旗下新期刊Cell Press Blue發(fā)表了題為：A Spatial Multi-Omics Atlas of Immunosenescence Reveals Germinal Center B Cell Dysfunction in Human Lymph Nodes 的研究論文。這是目前全球首個(gè)針對人類免疫系統(tǒng)衰老的大規(guī)模空間多組學(xué)圖譜。研究團(tuán)隊(duì)分析了年齡跨度從5歲到86歲的淋巴結(jié)樣本，通過整合空間轉(zhuǎn)錄組、空間表觀組、空間蛋白組以及代謝組信息，系統(tǒng)刻畫了免疫衰老在組織中的發(fā)生過程。最令人意外的發(fā)現(xiàn)來自B細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，部分生發(fā)中心（germinal center）內(nèi)部逐漸形成由衰老樣B細(xì)胞構(gòu)成的局部聚集區(qū)。研究團(tuán)隊(duì)將其稱為“SenSpots”。這些區(qū)域表現(xiàn)出明顯的炎癥和功能障礙特征，可能影響抗體產(chǎn)生和疫苗應(yīng)答能力。然而，研究人員同時(shí)觀察到，即使在85歲以上超高齡供體中，大多數(shù)淋巴濾泡仍然保持相對正常狀態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)傳遞出一個(gè)積極信號：即使在高齡階段，人類免疫系統(tǒng)依然保留相當(dāng)程度的功能儲備。

從大腦到肝臟：衰老的面貌并不相同

如果說免疫系統(tǒng)展示了衰老的空間聚集特征，那么大腦則呈現(xiàn)出完全不同的景象。來自Columbia University和New York Genome Center的研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了人類前額葉皮層衰老圖譜，發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中存在顯著年齡相關(guān)衰老程序，而不同腦區(qū)和不同皮層層次之間又表現(xiàn)出明顯差異。另一項(xiàng)研究進(jìn)一步將這些細(xì)胞層面的變化與腦影像學(xué)特征聯(lián)系起來，首次在人腦尺度上建立了細(xì)胞衰老與腦結(jié)構(gòu)退化之間的關(guān)聯(lián)。與此同時(shí)，Washington University團(tuán)隊(duì)在人類肝臟中發(fā)現(xiàn)了多種截然不同的衰老細(xì)胞亞群，包括肝細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及免疫細(xì)胞中的不同Senotype。這些發(fā)現(xiàn)共同表明：細(xì)胞衰老是一個(gè)時(shí)間空間高度異質(zhì)性的過程。不同組織擁有各自獨(dú)特的衰老軌跡和分子程序。

AI開始幫助定義“什么是衰老細(xì)胞”

除了圖譜構(gòu)建之外，SenNet另一項(xiàng)重要成果是建立統(tǒng)一的衰老細(xì)胞參考框架。在同期發(fā)表的Molecular Cell論文中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)布了名為SenCat（Senescence Catalog）的多組學(xué)數(shù)據(jù)庫。該數(shù)據(jù)庫整合了30余種衰老模型和多個(gè)細(xì)胞類型的數(shù)據(jù)，構(gòu)成迄今最全面的人類衰老細(xì)胞資源庫。研究人員進(jìn)一步利用人工智能算法訓(xùn)練新的衰老識別模型，希望能夠像識別人臉一樣識別衰老細(xì)胞。未來，這些工具有望幫助研究人員在復(fù)雜組織中更加準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)稀有衰老細(xì)胞群體。

從衰老圖譜走向精準(zhǔn)干預(yù)

對于整個(gè)領(lǐng)域而言，SenNet最大的意義或許并不只是生成海量數(shù)據(jù)。更重要的是，它正在改變?nèi)藗儗τ谒ダ媳旧淼睦斫狻?/strong>過去，人們習(xí)慣把衰老細(xì)胞看作統(tǒng)一的治療靶點(diǎn)；而現(xiàn)在越來越多證據(jù)表明，某些衰老細(xì)胞可能促進(jìn)疾病，而另一些則參與組織修復(fù)甚至發(fā)揮保護(hù)作用。因此，未來抗衰老治療的發(fā)展方向，很可能不是簡單清除所有衰老細(xì)胞，而是精準(zhǔn)識別和靶向那些真正有害的Senotype。正如評論文章所指出的那樣，建立人類衰老細(xì)胞圖譜的最終目標(biāo)，并非僅僅為了描述衰老，而是為了實(shí)現(xiàn)預(yù)測衰老、干預(yù)衰老，并最終延長健康壽命。

Human Genome Project讓人類讀懂了自己的遺傳密碼。Human Cell Atlas讓人類認(rèn)識了自己的細(xì)胞組成。而如今，SenNet正在嘗試回答另一個(gè)終極問題：人類為何衰老，又能否更健康地老去。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00587-8；https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00323-0；
https://www.cell.com/cell-press-blue/fulltext/S3051-3839(26)00051-4

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