近年來，隨著全球肥胖和2型糖尿病負擔(dān)持續(xù)上升，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類療法正在深刻改變代謝疾病治療格局。從注射制劑到口服制劑，從多肽藥物到小分子藥物，多款在研和獲批療法已經(jīng)在減重和降糖方面表現(xiàn)出顯著療效。

其中，口服小分子GLP-1受體激動劑是近期代謝疾病研發(fā)領(lǐng)域的重要方向之一。與傳統(tǒng)注射療法相比，口服藥物有望降低給藥門檻。小分子藥物在給藥靈活性、規(guī)?；a(chǎn)和全球供應(yīng)方面也具有潛在優(yōu)勢。在剛剛結(jié)束的美國糖尿病協(xié)會（ADA）科學(xué)年會上，多家醫(yī)藥公司公布了口服小分子GLP-1受體激動劑的最新進展。

阿斯利康elecoglipron兩項2b期試驗取得積極結(jié)果

阿斯利康（AstraZeneca）在ADA科學(xué)年會上公布了口服小分子GLP-1受體激動劑elecoglipron在VISTA和SOLSTICE兩項2b期試驗中取得的積極結(jié)果。阿斯利康正在推進elecoglipron進入廣泛的3期臨床試驗，覆蓋肥胖癥和2型糖尿病，包括心血管和腎臟結(jié)局試驗。

在VISTA（n=310）研究中，接受elecoglipron（75 mg）治療的肥胖或超重且伴有至少一種合并癥的成人患者，在第26周實現(xiàn)了具有臨床意義且具有統(tǒng)計學(xué)顯著性的平均體重下降，降幅為10.5%；相比之下，安慰劑組為0.6%。接受elecoglipron治療的參與者體重下降尚未進入平臺期。接受elecoglipron治療的參與者中，最高有88.8%在第26周時體重下降至少5%。此外，elecoglipron在多項心血管代謝風(fēng)險因素的探索性分析中顯示出具有臨床意義的改善，包括降低血壓以及作為全身炎癥標志物的C反應(yīng)蛋白水平。

在SOLSTICE（n=404）研究中，接受elecoglipron（75 mg）治療的2型糖尿病成人患者，在第26周時HbA1c較基線平均下降1.9個百分點，具有臨床意義且具有統(tǒng)計學(xué)顯著性；相比之下，安慰劑組下降0.2個百分點。大多數(shù)接受elecoglipron治療的參與者在第26周時達到指南推薦的血糖控制目標，其中90%的參與者HbA1c低于7%，85%的參與者HbA1c達到6.5%或更低。與安慰劑組體重平均下降1.7%相比，elecoglipron組患者在第26周時還顯示出具有臨床意義的平均體重下降，降幅為7.7%。

治療2型糖尿病，禮來Foundayo三項3期臨床試驗結(jié)果積極

禮來（Eli Lilly and Company）公司在ADA年會上公布了口服GLP-1受體激動劑Foundayo（orforglipron）在三項3期臨床試驗中獲得的積極結(jié)果。Foundayo在三項研究中均達到主要終點和關(guān)鍵次要終點，與對照組相比，F(xiàn)oundayo組患者的HbA1c和體重降低幅度更大。

這三項臨床試驗分別為ACHIEVE-2、ACHIEVE-3和ACHIEVE-5。ACHIEVE-2在接受二甲雙胍治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中評估Foundayo和達格列凈（dapagliflozin）的療效和安全性。ACHIEVE-3在同一患者類型中評估Foundayo和口服司美格魯肽的療效和安全性。ACHIEVE-5在接受甘精胰島素治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，評估Foundayo和安慰劑的療效和安全性，這些患者可接受或不接受二甲雙胍和/或SGLT-2抑制劑治療。

ACHIEVE-3結(jié)果顯示，在第52周時，Foundayo使HbA1c平均降低1.9個百分點（9 mg）和2.2個百分點（17.2 mg），而活性對照組分別降低1.1個百分點（7 mg）和1.4個百分點（14 mg）。Foundayo還帶來了更顯著的體重減輕，患者平均減重14.6磅（6.7%；9 mg）和19.7磅（9.2%；17.2 mg），而活性對照組分別減重7.9磅（3.7%；7 mg）和11.0磅（5.3%；14 mg）。

在ACHIEVE-2中，第40周時，Foundayo使HbA1c平均降低達1.7個百分點，而達格列凈組降低0.8個百分點。接受Foundayo治療的參與者平均減重7.1磅（3.5%；2.5 mg）、12.8磅（6.3%；9 mg）和15.0磅（7.3%；17.2 mg），而達格列凈組減重6.0磅（3.0%）。

在ACHIEVE-5中，與在滴定甘精胰島素基礎(chǔ)上加用安慰劑相比，F(xiàn)oundayo顯示出顯著改善。第40周時，Foundayo使HbA1c平均降低最高達2.1個百分點，而安慰劑組降低0.8個百分點。接受Foundayo治療的參與者平均減重4.9磅（2.7%；2.5 mg）、11.0磅（5.8%；9 mg）和11.5磅（6.1%；17.2 mg），而安慰劑組體重增加1.1磅（0.6%）。

多款小分子GLP-1受體激動劑進入后期臨床開發(fā)

阿斯利康和禮來的小分子GLP-1受體激動劑之外，多款小分子GLP-1受體激動劑也已經(jīng)進入后期臨床開發(fā)階段。例如，Structure Therapeutics公司的aleniglipron在治療肥胖或超重參與者的2期臨床試驗中，在第44周最多使參與者體重與基線相比平均降低15.3%。羅氏（Roche）的CT-996在早期臨床試驗中，4周內(nèi)最多使參與者體重平均降低7.3%。這款藥物正在2期臨床試驗中接受檢驗，預(yù)計在2026年下半年獲得結(jié)果。恒瑞醫(yī)藥與Kailera Therapeutics聯(lián)合開發(fā)的HRS-7535（大中華區(qū)外稱KAI-7535）已經(jīng)在治療2型糖尿病患者的3期臨床試驗中達到主要終點。

隨著多款口服候選藥物進入2期和3期臨床開發(fā)，產(chǎn)業(yè)不僅關(guān)注它們能否在降低體重和控制HbA1c水平方面達到與注射療法相似的效果，也將胃腸道耐受性、停藥率和長期安全性納入綜合評估標準。在小分子GLP-1受體激動劑的藥物設(shè)計方面，禮來的Foundayo和羅氏的CT-996均為GLP-1受體偏向激動劑（biased agonist）。它們在有效激活GLP-1受體下游cAMP信號通路的同時，減少對β-arrestin信號通路的激活，可能有助于降低GLP-1受體內(nèi)吞、脫敏和降解，并帶來差異化的療效和安全性。

▲偏向激動劑作用機制簡介（圖片來源：參考資料[7]）

一體化平臺助力減重和2型糖尿病新藥開發(fā)

長期以來，藥明康德依托其獨特的一體化、端到端CRDMO平臺，持續(xù)賦能創(chuàng)新藥物研發(fā)，助力合作伙伴加速科研成果向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。為滿足減重和2型糖尿病研究日益增長的需求，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺（WuXi Biology）依托其自有化合物庫和定制化設(shè)計的化合物集合，在苗頭化合物發(fā)現(xiàn)、苗頭化合物確認以及從苗頭化合物到先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方面提供穩(wěn)健能力。WuXi Biology已構(gòu)建一系列表達包括葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（GIP）受體、GLP-1受體、GLP-2受體和胰高血糖素受體（GCGR）在內(nèi)的多個關(guān)鍵靶點的細胞系，并覆蓋多個物種。

此外，團隊還在INS-1 832/3細胞中建立了葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS）檢測，并在EndoC-βH5胰腺β細胞中建立了cAMP HTRF和GSIS檢測，與傳統(tǒng)永生化細胞系相比，可提供更具生理相關(guān)性的洞見。

總體來看，口服小分子GLP-1受體激動劑的快速進展，反映了代謝疾病新藥研發(fā)正在進入一個更強調(diào)長期管理、患者體驗和綜合獲益的新階段。藥明康德將持續(xù)支持合作伙伴探索包括口服小分子GLP-1受體激動劑在內(nèi)的下一代代謝疾病療法，加速將更多創(chuàng)新科學(xué)轉(zhuǎn)化為可惠及患者的治療選擇。

參考資料：

[1] Elecoglipron, an oral small molecule GLP-1 RA, moves to Phase III programme and unlocks next chapter in AstraZeneca’s cardiometabolic and kidney portfolio. Retrieved June 9, 2026, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2026/elecoglipron-an-oral-small-molecule-glp-1-ra-moves-to-phase-iii-programme.html

[2] Lilly's oral GLP-1 Foundayo (orforglipron) delivered superior A1C control and weight loss in three pivotal type 2 diabetes trials. Retrieved June 9, 2026, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-oral-glp-1-foundayo-orforglipron-delivered-superior-a1c

[3] Safety, Tolerability and Efficacy of Aleniglipron in Doses Up to 240 mg in People Living with Obesity: The Phase 2 ACCESS II Trial. Retrieved June 9, 2026, from https://structuretx.com/wp-content/uploads/2026/06/ADA-2026-poster-ACCESS-II-v3-for-upload.pdf

[4] Targeted In Vitro Pharmacology for GIPR/GLP-1R/GCGR in Weight Loss and Type 2 Diabetes Therapy. Retrieved June 9, 2026, from https://wuxibiology.com/wp-content/uploads/2026/05/Poster_DDC-2026_Targeted-In-Vitro-Pharmacology-for-GIPR-GLP1R-GCGR-in-Weight-Loss-and-Type-2-Diabetes-Therapy.pdf

[5] Targeted In Vitro Pharmacology for GIPR/GLP-1R/GCGR. Retrieved June 9, 2026, from https://wuxibiology.com/resource/targeted-in-vitro-pharmacology-for-gipr-glp-1r-gcgr/

[6] ADA 2026 Virtual Obesity IR Event. Retrieved June 9, 2026, from https://assets.roche.com/f/176343/x/20033a15c4/ada-ir-event_08-june-2026_final.pdf

[7] Wong et al., (2025). Evaluating biased agonism of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptors to improve cellular bioenergetics: A systematic review. Diabetes, Obesity and Metabolism, https://doi.org/10.1111/dom.16660

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