撰文丨菠蘿西瓜

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是最致命的癌癥之一，大多數(shù)患者在確診時(shí)已處于晚期。轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（mPDAC）患者的中位總生存期不足1年。目前尚無針對既往接受過治療的mPDAC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。盡管有一些靶向治療藥物，但其應(yīng)用僅限于罕見的分子亞型，大多數(shù)患者仍需接受細(xì)胞毒性化療。這些化療方案通常以氟尿嘧啶或吉西他濱為基礎(chǔ)，但患者預(yù)后較差，緩解率低，中位無進(jìn)展生存期為3至4個(gè)月，中位總生存期為6至7個(gè)月，且毒性反應(yīng)顯著。

編碼鼠肉瘤病毒（RAS）的基因家族的致癌突變是胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的主要驅(qū)動(dòng)因素，存在于超過90%的腫瘤中，其中大多數(shù)突變（>80%）涉及KRAS第12密碼子的替換。這些改變導(dǎo)致RAS的組成型激活，并使RAS的鳥苷三磷酸（GTP）結(jié)合狀態(tài)（稱為RAS(ON)）積累，從而驅(qū)動(dòng)異常信號傳導(dǎo)。即使缺乏RAS突變和其他臨床可干預(yù)突變，腫瘤也可能通過基因組擴(kuò)增或RAS-絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路上游或下游組分的改變而依賴于RAS信號傳導(dǎo)。

Daraxonrasib是一種口服的強(qiáng)效RAS(ON)多選擇性三復(fù)合物抑制劑，它與細(xì)胞內(nèi)環(huán)孢菌素A結(jié)合形成二元復(fù)合物，從而激活RAS(ON)并抑制下游信號傳導(dǎo)。Daraxonrasib對KRAS、NRAS和HRAS的突變型和野生型RAS的活性狀態(tài)均具有選擇性，包括甘氨酸12 (G12)、甘氨酸13 (G13) 和谷氨酰胺61 (Q61) 位點(diǎn)發(fā)生突變的變體。在一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)中，daraxonrasib在晚期PDAC患者中顯示出臨床活性，且不良反應(yīng)主要為低級別，包括皮疹和胃腸道副作用。這些發(fā)現(xiàn)促成了III期臨床試驗(yàn)RASolute 302的開展，該試驗(yàn)旨在比較daraxonrasib與研究者選擇的標(biāo)準(zhǔn)化療方案在既往接受過治療的mPDAC患者中的療效。

近日，來自美國紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的Eileen M. O’Reilly教授、加州大學(xué)洛杉磯分校瓊森綜合癌癥中心的Zev A. Wainberg教授以及波士頓丹娜-法伯癌癥研究所黑爾家族胰腺癌研究中心的Brian M. Wolpin教授攜RASolute 302臨床研究團(tuán)隊(duì)在The New England Journal of Medicine雜志上發(fā)表文章Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer。本研究發(fā)現(xiàn)，在既往接受過治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中，與化療相比，Daraxonrasib治療顯著延長了總生存期和無進(jìn)展生存期。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：RASolute 302試驗(yàn)是一項(xiàng)國際性、開放標(biāo)簽、隨機(jī)的III期臨床試驗(yàn)。患者按1:1的比例隨機(jī)分組，分別接受daraxonrasib治療（每日一次口服300 mg）或研究者選擇的化療方案（吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇、改良FOLFIRINOX方案[氟尿嘧啶、伊立替康、亞葉酸鈣和奧沙利鉑]、FOLFOX方案[氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑]或脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣）。采用交互式應(yīng)答技術(shù)系統(tǒng)進(jìn)行隨機(jī)分組，并根據(jù)ECOG體能狀態(tài)評分（0或1）、初診時(shí)是否存在轉(zhuǎn)移性疾病、基線時(shí)是否存在肝轉(zhuǎn)移以及RAS突變狀態(tài)（RAS G12D或G12V突變、其他RAS G12突變、RAS G13或Q61突變或未檢測到RAS突變的腫瘤）進(jìn)行分層。治療持續(xù)至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)或患者撤回知情同意為止，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。不允許交叉至另一治療組。

入排標(biāo)準(zhǔn)：符合條件的患者年齡至少為18歲，經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（mPDAC），且既往接受過一線氟尿嘧啶或吉西他濱類藥物治療轉(zhuǎn)移性疾病后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或在接受新輔助或輔助治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展（若轉(zhuǎn)移性疾病在末次此類治療后6個(gè)月內(nèi)確診）。患者需符合以下條件：根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版，存在可測量病灶；美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評分為0或1分（評分范圍為0至5分，分?jǐn)?shù)越高表示殘疾程度越重）；以及器官功能良好。其他入組標(biāo)準(zhǔn)包括：腫瘤具有已記錄的RAS突變狀態(tài)，定義為KRAS、NRAS或HRAS基因12、13或61號密碼子（G12、G13或Q61）的非同義突變，或未檢測到RAS突變的腫瘤。未檢測到RAS突變但存在其他可靶向驅(qū)動(dòng)基因改變的腫瘤患者，必須接受過已獲批準(zhǔn)的靶向治療。主要排除標(biāo)準(zhǔn)包括已知的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移和既往接受過RAS靶向治療。

臨床終點(diǎn)：本研究的雙重主要終點(diǎn)為：在RAS G12突變患者亞組（RAS G12人群）中，由獨(dú)立盲法中心審查根據(jù)RECIST 1.1版評估的總生存期和無進(jìn)展生存期。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括：在總體人群（定義為腫瘤攜帶RAS G12、G13或Q61突變的患者亞組，或未檢測到RAS突變的患者）中，由獨(dú)立盲法中心審查評估的總生存期和無進(jìn)展生存期；RAS G12人群和總體人群的客觀緩解率；以及RAS G12人群和總體人群的患者自述生活質(zhì)量終點(diǎn)。患者報(bào)告的具體終點(diǎn)是根據(jù)疼痛評估的病情惡化時(shí)間（定義為歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量問卷胰腺癌疼痛量表[EORTC QLQ-PAN26]評分較基線增加≥10分或死亡，以先發(fā)生者為準(zhǔn)）和根據(jù)整體健康狀況-生活質(zhì)量評估的病情惡化時(shí)間（定義為歐洲癌癥研究與治療組織核心生活質(zhì)量問卷-核心30 [EORTC QLQ-C30]整體健康狀況-生活質(zhì)量量表評分較基線下降≥10分或死亡，以先發(fā)生者為準(zhǔn)）。其他次要終點(diǎn)包括起效時(shí)間和安全性。不良事件根據(jù)美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)5.0版進(jìn)行分級。安全性分析人群包括所有至少接受過一次試驗(yàn)治療的患者。

臨床結(jié)果：本臨床研究共納入500例患者，其中91.8%攜帶RAS G12突變，隨機(jī)分為兩組，分別接受daraxonrasib治療（248例）或化療（252例）。RAS G12突變患者的中位總生存期在daraxonrasib組為13.2個(gè)月，化療組為6.6個(gè)月；總?cè)巳旱闹形豢偵嫫诜謩e為13.2個(gè)月和6.7個(gè)月；兩組的風(fēng)險(xiǎn)比均為0.40（P<0.001）。RAS G12突變患者的中位無進(jìn)展生存期在daraxonrasib組為7.3個(gè)月，化療組為3.5個(gè)月；總?cè)巳旱闹形粺o進(jìn)展生存期分別為7.2個(gè)月和3.6個(gè)月；兩組的風(fēng)險(xiǎn)比分別為0.45和0.49（兩組比較的P值均<0.001）。Daraxonrasib組所有患者和化療組97.7%的患者均報(bào)告了治療開始后發(fā)生的不良事件；3級及以上不良事件的發(fā)生率分別為61.8%和69.6%。Daraxonrasib組1.2%的患者和化療組11.2%的患者因治療相關(guān)不良事件而停止治療。

由此，本研究發(fā)現(xiàn)，在既往接受過治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中，與化療相比，Daraxonrasib治療顯著延長了總生存期和無進(jìn)展生存期。（由Revolution Medicines公司資助；RASolute 302 ClinicalTrials.gov注冊號：NCT06625320。）

原文鏈接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2605555

制版人：十一

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