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胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制遠(yuǎn)不止于體重變化

撰文：醫(yī)學(xué)界報(bào)道組

胰島素抵抗是2型糖尿病的核心病理環(huán)節(jié)，但其與高胰島素血癥的因果關(guān)系、以及短期高脂飲食對(duì)脂肪組織的直接作用，在人體中尚不明確。本屆美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）年會(huì)（ADA 2026）上，兩篇研究分別從飲食模式與全身胰島素抵抗無關(guān)的空腹C肽升高，以及短期高熱量高脂飲食通過蛋白激酶Cε（PKCε）通路誘導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞胰島素抵抗，提供了新的證據(jù)。

2314-P：飲食模式與空腹C肽升高相關(guān)——獨(dú)立于全身胰島素抵抗

高胰島素血癥通常被認(rèn)為是身體對(duì)胰島素抵抗的代償反應(yīng)。但近年有觀點(diǎn)認(rèn)為，胰島素本身的過度分泌也可能提前發(fā)生，甚至反過來促進(jìn)胰島素抵抗。該研究探討了特定飲食模式是否與一種“不匹配”的空腹C肽升高有關(guān)——即在全身胰島素抵抗程度相同的情況下，有些人的空腹C肽（反映胰島素分泌水平）卻異常偏高。

研究納入了德國(guó)糖尿病研究中的266例新發(fā)2型糖尿病患者，所有參與者都填寫了食物頻率問卷。通過高胰島素-正常血糖鉗夾試驗(yàn)測(cè)定了每個(gè)人的全身胰島素敏感性。然后，研究人員計(jì)算了“在相同胰島素敏感性水平下，實(shí)際空腹C肽與預(yù)期值之間的差值”，這個(gè)差值越大，說明胰島素分泌“過?！钡迷矫黠@。接著，用統(tǒng)計(jì)方法找出了與這種“過?！毕嚓P(guān)的飲食模式。分析時(shí)校正了年齡、性別、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、體力活動(dòng)、吸煙、飲酒和體重指數(shù)（BMI）等因素。

結(jié)果顯示，這些新發(fā)糖尿病患者的平均胰島素敏感性為6.0 mg·kg-1·min-1（SD 2.5），平均空腹C肽為3.3 ng/ml（SD 1.5）。統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，一種飲食模式與“胰島素分泌過?！泵黠@相關(guān)：這種飲食的特點(diǎn)是多吃加工肉類、甜食、土豆，而少吃蔬菜、豆類、堅(jiān)果/種子、谷物、茶和植物脂肪。該飲食模式的評(píng)分越高，胰島素分泌過剩的程度也越高。在不考慮BMI時(shí)，關(guān)聯(lián)強(qiáng)度為β=0.24（95% CI 0.10-0.38，p<0.001）；即使把BMI納入校正，關(guān)聯(lián)仍然存在（β=0.19，95% CI 0.06-0.32，p<0.05）。

結(jié)論：在新發(fā)2型糖尿病中，以加工肉類、土豆和甜食較多、植物性和高纖維食物較少為特征的飲食模式，與“不依賴于全身胰島素抵抗的胰島素分泌過?！庇嘘P(guān)。這說明，飲食可能通過獨(dú)立于胰島素敏感性的途徑，直接影響胰島素的分泌水平。

2448-P：短期高熱量高脂飲食通過激活蛋白激酶Cε通路誘導(dǎo)人白色脂肪細(xì)胞胰島素抵抗

高脂飲食會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，這一點(diǎn)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)很清楚。動(dòng)物研究還發(fā)現(xiàn)，白色脂肪組織中的一種叫作“蛋白激酶Cε”（PKCε）的酶，在高脂飲食早期就會(huì)被激活并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上，從而引發(fā)胰島素抵抗。為了在人體中驗(yàn)證這一點(diǎn)，該研究測(cè)量了受試者吃3周高脂飲食后，脂肪組織內(nèi)PKCε的位置變化以及胰島素信號(hào)通路的活性變化。

該研究為隨機(jī)、平行分組設(shè)計(jì)，共納入10名糖耐量正常的成年人（2女8男，平均年齡28±2歲，平均BMI 25.9±1.1 kg/m2）。一組吃等熱量飲食（55%碳水、15%蛋白、30%脂肪），另一組吃高熱量高脂飲食（在等熱量飲食基礎(chǔ)上再增加相當(dāng)于總熱量40%的脂肪），共持續(xù)3周。在干預(yù)前后，通過高胰島素-正常血糖鉗夾測(cè)定了全身胰島素敏感性（M值），用磁共振波譜測(cè)定了肝臟脂肪含量。同時(shí)，根據(jù)空腹胰島素和游離脂肪酸計(jì)算了脂肪組織胰島素抵抗指數(shù)（Adipo-IR）。此外，在空腹?fàn)顟B(tài)和注射胰島素后，分別取少量腹部脂肪組織，檢測(cè)PKCε在細(xì)胞內(nèi)的位置變化（是否從細(xì)胞漿轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜）以及胰島素刺激下Akt蛋白的磷酸化水平（反映胰島素信號(hào)是否正常傳遞）。

結(jié)果顯示：3周后，兩組受試者的全身胰島素敏感性（M值）和肝臟脂肪含量均沒有明顯變化（p值均>0.05）。但是，脂肪組織胰島素抵抗指數(shù)（Adipo-IR）只在吃高脂飲食的那組人中升高了（+1.10 vs. -0.24，p=0.026）。更重要的是，在高脂飲食后，空腹?fàn)顟B(tài)下PKCε從細(xì)胞漿轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜的量顯著增加（+3.46 vs. -0.66，p=0.008），同時(shí)，胰島素刺激下Akt蛋白的磷酸化水平降低（-0.43 vs. +0.09，p=0.004）。兩組人的血液炎癥指標(biāo)都沒有變化（p=0.128）。

結(jié)論：短期高熱量高脂飲食主要通過增強(qiáng)脂肪細(xì)胞內(nèi)PKCε向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)移（即激活“二酰甘油→PKCε→胰島素受體底物-蘇氨酸1160磷酸化”這條通路），來損害脂肪組織的胰島素敏感性。這表明，這條通路在過度飲食導(dǎo)致的早期胰島素抵抗中起到了關(guān)鍵作用。

小結(jié)

兩項(xiàng)研究從不同層面揭示了飲食與胰島素抵抗的關(guān)系。第一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在新發(fā)2型糖尿病患者中，愛吃加工肉類、甜食、土豆，少吃蔬菜、豆類等植物性高纖維食物的人，其空腹C肽水平明顯高于“同樣胰島素抵抗程度下應(yīng)該有的水平”，提示飲食可能直接影響胰島素的分泌，而不是僅僅通過加重胰島素抵抗來間接升高胰島素。第二項(xiàng)研究通過人體短期高熱量高脂飲食干預(yù)，直接證明了：即使全身胰島素敏感性和肝臟脂肪還沒有變化，脂肪組織內(nèi)部已經(jīng)發(fā)生了早期分子事件——PKCε被激活并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上，從而抑制了胰島素信號(hào)傳導(dǎo)。這解釋了為什么高脂飲食能快速誘導(dǎo)脂肪組織胰島素抵抗。兩項(xiàng)研究共同提示，預(yù)防2型糖尿病，不僅要關(guān)注總熱量和體重，還應(yīng)重視食物種類和短期高脂負(fù)荷的直接代謝影響。

責(zé)任編輯：賈賈

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